Icterul (2)

Dintre testele chimice pentru pigmenţii biliari din ser, cel mai larg utilizat este reacţia van den Bergh. Pigmenţii de bilirubină sunt expuşi la acid sulfanilic pentru a produce diazoconjugaţii, iar produşii cromogenici sunt măsuraţi colorimetric. Reacţia van den Bergh poate fi utilizată pentru a distinge bilirubina neconjugată de cea conjugată, datorită solubilităţii diferite a pigmenţilor.

Când reacţia este realizată în mediu apos, bilirubina conjugată hidrosolubilă reacţionează direct cu acidul sulfanilic, dând o reacţie van den Bergh directă pozitivă. Când reacţia este realizată în metanol, legăturile de hidrogen intramoleculare ale bilirubinei neconjugate sunt rupte (astfel, atât pigmentul conjugat cât şi cel neconjugat reacţionează, dând o măsură a nivelului bilirubinei totale). Valoarea indirectă, reprezentând fracţiunea de bilirubină neconjugată, este estimată prin scăderea fracţiunii care reacţionează direct din bilirubina totală măsurată.

Capacitatea reacţiei van den Bergh directe de a distinge între bilirubina conjugată şi neconjugată depinde de durata reacţiei. Dacă reacţiei i se permite să continue mai mult de un minut, o cantitate mică de pigment neconjugat va reacţiona în mediul apos, dând o estimare fals mărită a fracţiunii reacţionând direct (conjugate). Această observaţie subliniază importanţa considerării acestor reacţii mai degrabă ca aproximări decât ca măsurători efective ale fracţiunilor conjugate şi neconjugate.

Măsurători mai exacte ale fracţiunilor bilirubinei în lichidele biologice arată că serul normal conţine predominant bilirubină neconjugată (mai mult de 96%). Această observaţie confirmă vechea suspiciune că infima cantitate de bilirubină ce reacţionează direct, măsurată în serul normal prin metoda van den Bergh este o supraestimare a cantităţii prezente efectiv. Determinarea calitativă a bilirubinei în urină poate fi realizată prin reacţia specifică cu comprimate Ictotest sau dipstick.

Testul spumei este de asemenea un test calitativ simplu. Când urina normală este agitată cu putere într-o eprubetă test, spuma este absolut albă. În cazul urinei conţinând bilirubină, spuma va fi galbenă. Această diferenţă poate fi subtilă, devenind evidentă doar după compararea cu o probă agitată similar de la un individ normal. Exceptând urina concentrată, cea mai frecventă cauză de urină galben-maronie intensă sau urină închisă la culoare este bilirubina.

Totuşi, alte cauze de urină de culoare închisă trebuie avute în vedere, printre care urina galbenă sau portocalie datorată medicamentelor (de exemplu, sulfasalazina, rifampicina, tiamina), urina roşie datorată porfiriei, hemoglobinuriei, mioglobinuriei sau medicamentelor (de exemplu, pyridiu) şi urina maro-închis sau neagră datorată acidului homogentizic (în ocrozonă) sau melaninei (din melanom).

Voi proceda acum la abordarea consideraţiilor etiologice în icter. Odată ce icterul este recunoscut clinic sau chimic, este important să se determine dacă este datorat predominant hiperbilirubinemiei neconjugate sau conjugate. În absenţa unor determinări chimice disponibile, o abordare simplă este de a determina dacă bilirubina este prezentă în urină. Absenţa ei în urină sugerează hiperbilirubinemie neconjugată, întrucât acest pigment nu este filtrat de glomerulii renali (prezenţa indicând hiperbilirubinemie conjugată).

Când analiza chimică (reacţia van den Bergh) indică 80-85% din bilirubina serică totală ca fiind neconjugată, se consideră că pacientul are în principal hiperbilirubinemie neconjugată. Un pacient cu peste 50% bilirubină serică (conjugată) este considerat a avea predominant hiperbilirubinemie conjugată. Tulburările metabolismului bilirubinei pot surveni prin oricare din aceste patru mecanisme: 1. supraproducţie, 2. captare hepatică scăzută, 3. conjugare hepatică scăzută şi 4. excreţie scăzută a bilirubinei în bilă (fie datorită disfuncţiei intrahepatice, fie obstrucţiei mecanice extrahepatice). Icterul poate fi de asemenea descris pe baza mecanismelor patogenice sau proceselor patologice ce duc la niveluri crescute de bilirubină.

Astfel, termenii de icter hemolitic, icter hepatocelular şi icter obstructiv sau colestatic sunt frecvent utilizaţi. Deşi aceste clasificări sunt utile, la orice pacient poate opera mai mult de o tulburare izolată a metabolismului bilirubinei, şi mai mult de un "tip" de icter, izolat, poate fi prezent. De exemplu, un pacient cu ciroză poate avea nu numai funcţia celulară hepatică afectată (şi de aici icter hepatocelular), dar şi hemoliză. Mai mult, cum s-a indicat mai sus, icterul obstructiv sau colestaza pot fi datorate fie obstrucţiei mecanice a căilor biliare, fie afectării excreţiei hepatice funcţionale a bilirubinei.

Să încep descrierea icterului cu bilirubinemie predominat neconjugată rezultat din supraproducţia de bilirubină. O cantitate crescută de hemoglobină eliberată din eritrocite senescente sau hemolizate duce la o producţie mărită de bilirubină. Distrucţia eritrocitară ducând la hiperbilirubinemie rezultă cel mai frecvent din hemoliza intravasculară (de exemplu, autoimună, microangiopatică sau asociată cu hemoglobinopatii) sau din resorbţia unui hematom voluminos.

Producţia excesivă de bilirubină se reflectă în niveluri serice de bilirubină crescute până la 51-68 micromol/ l, cu predominanţa bilirubinei neconjugate. În catul afectării captării hepatice a bilirubinei, cum s-a arătat mai sus, preluarea bilirubinei de către hepatocite necesită disocierea moleculei de pigment nepolar de albumină, transportul prin membrana celulară şi legarea de ligandină. În cazuri rare de icter indus medicamentos (de exemplu, de acid flavaspidic) şi posibil la unii pacienţi cu sindromul Gilbert, poate exista o dereglare a acestei faze de captare a bilirubinei.

În cazul afectării conjugării glucuronice, deficitul în activitatea glucuronil-transferazei poate să apară ca rezultat al unor defecte atât genetice, cât şi dobândite. La făt şi nou-născut, activitatea glucuronil-transferazei este normal scăzută şi hepatocitul imatur are o capacitate crescută de secreţie a bilirubinei neconjugate. Deşi tranzitorii, aceste deficienţe alături de absorbţia intestinală neonatală crescută a bilirubinei neconjugate contribuie la dezvoltarea icterului neonatal, care survine între a doua şi a cincea zi de viaţă.

Semnificaţia deficitelor moştenite ale glucuronil-transferazei depinde de gradul de activitate enzimatică reziduală. Sindromul Gilbert, asociat cu o scădere uşoară a activităţii, produce hiperbilirubinemie neconjugată uşoară, asimptomatică.  Activitate moderat scăzută apare în sindromul Crigler-Najjar tip II (această enzimă lipseşte total în sindromul Crigler-Najjar tip I, o tulburare autosomal-recesivă asociată cu icter nuclear şi mortalitate infantilă prin disfuncţia SNC). Defectele dobândite în activitatea glucuronil-transferazei pot fi induse de medicamente (adică prin inhibiţie enzimatică directă) sau asociate în general cu boli hepatice. Totuşi, în cele mai multe tulburări hepatocelulare, excreţia de bilirubină este afectată într-o măsură mai mare decât conjugarea bilirubinei, ducând la o hiperbilirubinemie în principal conjugată.

În cazul icterului cu bilirubinemie predominat conjugată voi începe cu afectarea excreţiei hepatocitare a bilirubinei. Interferenţa cu excreţia biliară a bilirubinei conjugate de către hepatocite duce la o reintrare a acestui pigment în circulaţia sistemică, ducând la o hiperbilirubinemie predominat conjugată şi bilirubinurie consecutivă. Mecanismul acestei vărsări este necunoscut, deşi este probabil că excreţia canaliculară afectată duce la niveluri intracelulare crescute de bilirubină conjugată, care difuzează sau este transportată prin membrana sinusoidală în sânge.

Adiţional, necroza hepatocelulară poate contribui la ruptura canaliculelor biliare, ducând la refluxul direct al bilei în sinusoidele hepatice. Mai multe mecanisme au fost postulate pentru a explica secreţia scăzută a bilirubinei conjugate în boala hepatocelulară şi boala colestatică hepatică: 1. ocluzia canaliculelor de către bila îngroşată, 2. ocluzia canaliculară de către hepatocitele umflate, 3. obstrucţia ductelor biliare intrahepatice terminale (colangiole) din celule inflamatorii, 4. permeabilitate hepatocelulară modificată, permiţând recaptarea pigmentului excretat şi 5. inhibiţia specifică a proteinelor de transport membranare.

Tulburările hepatocelulare în care icterul poate fi asociat cu o fază obstructivă sau colestatică includ: 1. reacţiile medicamentoase, în special cele datorate clorpromazinei sau steroizilor anabolici, 2. hepatita alcoolică şi infiltrarea grasă a ficatului indusă de alcool, 3. icterul din ultimul trimestru de sarcină, 4. anumite tipuri de icter postoperator, 5. colestaza intrahepatică benignă recurentă, 6. sindroamele Dubin-Johnson şi Rotor şi 7. cazuri ocazionale de hepatită virală sau autoimună.

Afectarea excreţiei de bilirubină este frecventă în ciroza de orice cauză în stadiul tardiv. Apare mult mai devreme în cursul cirozei biliare primitive şi în rarele cazuri de ciroză biliară apărând secundar coledocolitiazei sau colangitei cronice, recurente. În cazul obstrucţiei biliare extrahepatice avem de a face cu obstrucţie completă şi parţială. Obstrucţia completă a ductelor biliare extrahepatice determină icter şi hiperbilirubinemie predominant conjugată, asociată cu bilirubinurie marcată şi scaune acholice. Cum s-a prezentat mai sus, concentraţia de bilirubină creşte progresiv şi atinge un platou la nivelul 510-680 micromol/ l. Obstrucţia parţială a canalelor biliare extrahepatice poate de asemenea provoca icter dacă clearance-ul bilirubinei în duoden este incapabil să echilibreze nivelul producţiei depigment.

În astfel de cazuri, presiunea intrabiliară este de obicei crescută (la niveluri atingând 250 mmHg). Această presiune mărită interferează cu secreţia hepatocitară de bilirubină, exagerând şi mai mult dezechilibrul între producţia şi clearance-ul bilirubinei. În obstrucţia biliară parţială, gradul icterului şi bilirubinuriei depinde de mulţi factori, incluzând prezenţa unei boli hepatocelulare simultane sau a unei colangite, care poate exacerba afectarea excreţiei hepatocitare de bilirubină.

Rezerva funcţională a ficatului este atât de mare încât ocluzia ductelor biliare intrahepatice nu provoacă icter dacă nu este întrerupt drenajul biliar al unui segment întins (mai mare de 75%) al parenchimului. La mulţi pacienţi, oricare dintre cele două ducte hepatice principale sau un număr mare de canale secundare pot fi obturate fără apariţia icterului. Dimpotrivă, îngustarea difuză a canalelor biliare intrahepatice, chiar fără obstrucţie completă, poate produce icter într-un mod analog obstrucţiei parţiale a canalelor extrahepatice.

Ajunge pentru azi! Mâine (sper să pot reveni la postările zilnice) voi încerca să finalizez icterul (începând cu evaluarea icterului) pentru a merge mai departe cât mai repede cu putinţă... Aşa, ca de final de lună şi semestru şi într-o încercare de organizare pe mai departe, la semnele bolii mai am de prezentat despre 1. distensia abdominală şi ascita finalizând tulburările gastrointestinale şi voi deschide prezentările despre tulburările renale şi ale electroliţilor cu 2. manifestările principale ale bolii renale, apoi 3. tulburări de micţiune, incontinenţa şi durerea vezicală, 4. dezechilibrele fluidelor şi electroliţilor, 5. acidoza şi alcaloza, apoi voi începe un nou grup, cel al tulburărilor urogenitale, startând cu 6. impotenţa, 7. tulburări menstruale şi alte afecţiuni ginecologice frecvente, 8. hirsutismul şi virilizarea, apoi un nou grup, cel al semnelor tegumentare startând cu 9. abordarea pacientului cu afecţiuni ale tegumentului, 10. eczema, psoriazisul, infecţiile cutanate, acneea şi alte afecţiuni cutanate frecvente, 11. reacţii cutanate induse de medicamente, 12. manifestări cutanate ale bolilor, 13. fotosensibilitatea şi alte reacţii la lumină, un nou grup, cel al semnelor hematologice, startând cu 14. anemia, apoi 15. hemoragia şi tromboza, 16. adenopatiile şi splenomegalia, 17. modificările patologice ale granulocitelor şi monocitelor, un alt grup, al cancerului, startând cu 18. forme de prezentare a pacienţilor neoplazici, tumori solide la adulţi, 19. evaluarea nodulilor mamari la ambele sexe şiii, gata cu semnele bolilor.

Din câte pot evalua la acest moment va fi necesar să postez zilnic pentru a finaliza până la concediul din august (15 august)... Voi încerca... În paralel sper să pot "da drumul" la lucrul la secţiunea "Noua Medicină" pe bătrânul meu site dorinm.ro (în această lună "a împlinit" 15 ani de existenţă – Doamne, cum mai trece timpul…)

Să aveţi o săptămână rodnică, bună, plină de înţelegere, dragoste şi recunoştinţă!

Dorin, Merticaru