Modificările patologice ale granulocitelor și monocitelor (3)

Voi continua abordând anomaliile funcţionale ale neutrofilelor (după cum am anunţat). Tipurile de anomalii moştenite şi dobândite ale funcţiei fagocitelor (grupate după afectarea acesteia) sunt reprezentate de: 1. funcţia aderenţă-agregare (a. indusă medicamentos de aspirină, colchicină, alcool, glucocorticoizi, ibuprofen şi piroxicam; b. dobândită prin status neonatal şi hemodializă; şi c. moştenită prin deficienţa aderenţei leucocitare tip 1 şi 2), 2. funcţia de deformabilitate (ce apare numai dobândită prin leucemie, status neonatal, diabet zaharat şi neutrofile imature), 3. funcţia chemokinezie-chemotactism (a. indusă medicamentos de doze mari de glucocorticoizi, fenilbutazonă, naproxen, indometacin, interleukina 2 şi efect slab indus de auranofin şi colchicină); b. dobândite (prin agresiune termică, malignitate, malnutriţie, afecţiuni periodontale, status neonatal, lupus eritematos sistemic, poliartrită reumatoidă, diabet zaharat, sepsis, infecţie virală cu influenza, herpes simplex, acrodermatita enteropatică şi SIDA; şi c. moştenite, în cazul sindromului Chediak-Higashi, deficitul granulelor specifice neutrofilelor, sindromul infecţiei recurente hiper IgE, sindromul Down, deficienţa de alfa monozidază, imunodeficienţa combinată severă, sindromul Wiskott-Aldrich) şi 4. funcţia de activitate bactericidă (a. indusă medicamentos de colchicină, ciclofosfamidă şi doze mari de glucocorticoizi; b. dobândită în cazul leucemiei, anemiei aplastice, unele neutropenii, deficit de tuftsină, agresiune termică, sepsis, status neonatal, diabet, malnutriţie şi SIDA; şi c. moştenită, în cazul sindromului Chediak-Higashi, al deficitului granulelor specifice neutrofilelor şi al afecţiunilor cronice granulomatoase).

Bolile determinate de acestea sunt cele mai bine tratate ca defecte ale aderenţei, chemotactismului şi activităţii bactericide. Elementele caracteristice celor mai importante defecte moştenite sunt reprezentate de: 1. boala granulomatoasă cronică a copilăriei - 60% x-linkată şi 40% autosomal recesivă (a. manifestări clinice: infecţii severe ale pielii, urechilor şi plămânilor, ficatului şi osului cu microorganisme catalazo-pozitive cum sunt Streptococcus Aureus, Burkholderia cepacia, Aspergillus sp., Chromobacterium violaceum, organisme adesea greu de cultivat, inflamaţie excesivă cu granuloame, supuraţia frecventă a ganglionilor limfatici, granuloamele pot obstrucţiona tracturile GI sau GU, gingivite, ulceraţii aftoase, dermatite seboreice; b. defecte celulare şi moleculare: absenţa arderilor respiratorii datorită uneia din cele patru subunităţi ale NADPH oxidazei din neutrofile, monocite şi eozinofile; c. diagnostic cu ajutorul testului NBT, absenţa producerii de superoxid şi apă oxigenată de către neutrofile, absenţa chemoluminiscenţei, test de migrare/ imunoblot a componentelor oxidazei NADPH), 2. sindromul Chediak-Higashi - autosomal recesivă (a. cu manifestări clinice reprezentate de infecţii recurente cu piogeni, în special cu S. Aureus, mulţi pacienţi prezintă o boală asemănătoare limfomului în copilărie, boală periodontală, albinism parţial oculocutanat, nistagmus, neuropatie periferică progresivă şi retardare mintală la unii pacienţi; b. defectele celulare şi moleculare sunt reprezentate de reducerea chemotactismului şi a fuziunii fagolizozomilor, creşterea arderilor respiratorii, eliberare insuficientă din măduvă şi teste tegumentare anormale; c. diagnostic cu ajutorul neutrofilelor cu granule primare gigante şi alte celule cu granule - coloraţia Wright); 3. deficienţa de granule specifice - probabil autosomal recesivă (a. cu manifestări clinice reprezentate de infecţii recurente ale pielii, urechilor şi tractului sinopulmonar, vindecare întârziată a plăgilor, inflamaţie scăzută şi diateză hemoragică, b. defecte celulare şi moleculare reprezentate de chemotactism anormal, tulburarea arderilor respiratorii şi a distrugerii bacteriilor, incapacitate de a regla receptorii de chemotactism şi adeziune în funcţie de stimulare şi defect în transcrierea proteinelor granulare, c. diagnostic prin constatarea lipsei granulelor secundare/ specifice în neutrofile - coloraţia Wright, absenţa conţinutului granular specific neutrofilelor - adică lactoferina, absenţa proteinelor de apărare şi anomalii ale granulelor plachetare); 4. deficienţa mieloperoxidazei - autosomal recesivă (a. cu manifestări clinice reprezentate de aspect normal din punct de vedere clinic, cu excepţia pacienţilor cu o boală asociată cum ar fi diabetul zaharat, apoi candidoza sau alte infecţii fungice, b. defecte celulare şi moleculare reprezentate de absenţa mieloperoxidazei, datorată defectelor pre şi posttranslaţionale, c. diagnostic prin absenţa peroxidazei în neutrofile); 5. deficienţa adeziunii leucocitare - autosomal recesivă (care este de două tipuri: tip 1 cu manifestări clinice reprezentate de întârzierea separării de cordonul ombilical, granulocitoză susţinută, infecţii recurente ale pielii şi mucoaselor, gingivită şi boală periodontală, b. defecte celulare şi moleculare reprezentate de tulburarea aderenţei, agregării, migrării, chemotactismului şi fagocitării particulelor acoperite de C3bi de către fagocite, inclusiv producţie insuficientă/ deficientă a subunităţii CD18, comună integrinelor leucocitare, c. diagnostic precizat de reducerea exprimării pe suprafaţă a integrinelor ce conţin CD18, folosind anticorpi monoclonali anti LFA-1, Mac-1 sau CR3, p150,95 şi tip 2 cu a. manifestări clinice reprezentate de retardare mintală severă, statură mică, fenotip sanguin Bombay - hh, infecţii recurente şi granulocitoză, b. defecte celulare şi moleculare reprezentate de tulburarea rulării fagocitelor de-a lungul endoteliului şi c. diagnostic precizat de reducerea exprimării pe suprafaţa fagocitelor a Sialyl-Lewis, folosind anticorpi monoclonali antiCD15s) şi 5. sindromul infecţiei recurente - Hiper IgE - autosomal recesivă/ sindromul Job (cu a. manifestări clinice reprezentate de dermatită eczematoasă sau pruriginoasă, abcese "reci" ale pielii, pneumonii recurente cu S. aureus cu formare de fistule bronhopleurale şi chisturi, eozinofilie medie, candidoză mucocutanată, atopie, facies grosolan, boli pulmonare restrictive şi scolioză, b. defecte celulare şi moleculare reprezentate de reducerea chemotactismului la unii pacienţi, reducerea activităţii limfocitelor T supresoare şi c. diagnostic realizat prin elemente clinice, IgE seric mai mare de 2.000 UI/ ml, nivel seric al IgE anti-S. aureus crescut, nivel seric şi salivar ale IgA-S. aureus scăzute).

Au fost descrise două tipuri ale deficienţei de adeziune leucocitară (LAD), amândouă fiind transmise autosomal recesiv şi determinând incapacitatea neutrofilelor de a părăsi circulaţia pentru a ajunge la locul infecţiei, ceea ce duce la o leucocitoză constantă şi susceptibilitate crescută la infecţii. Pacienţii cu LAD1 au mutaţii în CD18, componentul comun al integrinelor LFA-1, Mac-1 şi p150,95, ceea ce duce la un defect în adeziunea strânsă dintre neutrofile şi endoteliu. Heterodimerul format de CD18/ CD11b (Mac-1) este şi receptor pentru opsonina derivată din complement C3bi (CR3).

Gena CD18 este localizată pe cromozomul distal 21q. Exprimarea variabilă a defectului determină gravitatea tabloului clinic. Lipsa completă de expresie a proteinelor de adeziune leucocitară de către neutrofilele inactive determină fenotipul sever în care citokinele inflamatorii nu cresc exprimarea proteinelor de adeziune leucocitară pe neutrofile sau celulele B sau T activate. Anomaliile funcţionale sunt predictibile din cauza rolului pe care îl joacă aceste molecule în funcţionarea leucocitară normală. Neutrofilele (şi monocitele) pacienţilor cu LAD 1 aderă slab la celulele endoteliale şi la suprafeţele acoperite de proteine şi prezintă deficienţe de migrare, agregare şi chemotactism.

Pacienţii cu acest sindrom prezintă infecţii bacteriene şi fungice recurente ale pielii, mucoasei orale şi genitale, tracturilor respirator şi intestinal, leucocitoză persistentă (15.000 - 20.000 neutrofile/ microlitru) deoarece celulele nu marginează şi, în cazuri severe, istoric de separare întârziată de cordonul ombilical. Infecţiile, în special cele tegumentare, tind să devină necrotice, cu margini ce se lărgesc progresiv, cu întârzierea vindecării şi dezvoltarea cicatricelor cheloide. Cea mai frecventă bacterie este Staphylococcus aureus şi bacteriile gram-negative intestinale. LAD 2 este determinată de o anomalie a SLe (CD15s), ligandul neutrofilelor ce interacţionează cu selectinele celulelor endoteliale.

Chemotactismul anormal al neutrofilelor şi monocitelor apare în infecţia recurentă cu hiperimunoglobulina E (HIE) sau sindromul Job. Baza moleculară a acestui sindrom este necunoscută, dar unele cazuri par a se transmite autosomal dominant. Pacienţii cu acest sindrom prezintă facies grosolan, anomalii osoase, incluzând hiperostoza frontală externă, hipertelorism, cifoscolioză, osteoporoză şi eczeme. Ei dezvoltă infecţii recurente sinopulmonare şi cutanate care tind să fie mult mai puţin inflamate decât ar corespunde severităţii infecţiei, denumite "abcese reci".

Un grad mare de suspiciune este necesar pentru a diagnostica infecţiile la aceşti pacienţi care pot părea normali, în ciuda extensiei bolii. Mulţi ani abcesele reci au fost considerate rezultatul tulburării chemotactismului, cu prea puţine fagocite care ajung prea târziu, probabil secundar unui factor limfocitar ce inhibă chemotactismul. Totuşi, nu este clar dacă defectul de chemotastism este variabil, iar explicaţia fundamentală a alterării apărării este complexă şi incomplet descifrată.

Cel mai frecvent întâlnit defect al neutrofilelor este deficienţa de mieloperoxidază, are este transmis autosomal recesiv şi poate avea o incidenţă în jur de 1 la 2.000 de persoane. Deficienţa izolată de mieloperoxidază nu este asociată cu apărare compromisă manifestată clinic, deoarece alte sisteme defensive, cum este generarea de apă oxigenată, sunt accelerate. Activitatea bactericidă a neutrofilelor este întârziată, dar nu absentă. Totuşi, dacă un alt defect în sistemul imun al gazdei, cum ar fi diabetul zaharat decompensat, însoţeşte deficitul de peroxidază, atunci apărarea antimicrobiană a gazdei poate fi semnificativ compromisă.

O formă dobândită a deficienţei de mieloperoxidază apare în leucemia monocitară şi leucemia mieloblastică acută. Sindromul Chediak-Higashi (SCH) este o boală rară ce se transmite autosomal recesiv. Neutrofilele şi alte celule ce conţin lizozomi ale pacienţilor cu SCH prezintă în mod caracteristic granule mari. Pacienţii cu SCH au numeroase infecţii datorate unei multitudini de agenţi infecţioşi. În SCH, neutrofilele şi monocitele au chemotactism alterat şi rate anormale de distrugere a microbilor, datorate încetinirii fuziunii granulelor lizozomale cu fagozomii. Funcţia "natural killer" este şi ea alterată.

Boala granulomatoasă cronică (BGC) reprezintă un grup de tulburări ale metabolismului oxidativ monocitar şi granulocitar. Deşi BGC este rară, apărând o dată la 250.000 indivizi, după estimările actuale, ea constituie un model important al metabolismului oxidativ alterat în neutrofile. Cel mai adesea, BGC este transmisă x-linkat recesiv, deşi la aproximativ 40% din pacienţi boala este transmisă autosomal recesiv. La toţi pacienţii cu BGC au loc mutaţii a patru gene ce corespund la patru proteine care sunt incluse în membrana plasmatică ce intervin în procesele de generare ale apei oxigenate. Leucocitele pacienţilor cu BGC au astfel o producţie de apă oxigenată sever diminuată.

Genele implicate în fiecare din aceste defecte au fost clonate şi secvenţializate, iar localizarea lor pe cromozom identificată. Pacienţii cu BGC prezintă, în mod caracteristic, infecţii cu microorganisme catalazo-pozitive (organisme care îşi distrug propria producţie de apă oxigenată). Când pacienţii cu BGC se infectează, prezintă reacţii inflamatorii extinse şi supuraţii ale nodulilor limfatici, în ciuda tratamentului corect cu antibiotice. De obicei sunt prezente ulceraţiile aftoase şi inflamaţia cronică a nărilor.

Granuloamele sunt frecvente şi pot obstrua tractul gastrointestinal sau pe cel genitourinar. Reacţiile inflamatorii excesive reflectă probabil cronicizarea anormală a inflamaţiei, prin incapacitatea de a degrada factorii chemotactici şi antigenele care determină acumulare neutrofilică persistentă. Alterarea distrugerii microorganismelor intracelulare de către macrofage poate duce la persistenţa imunităţii mediate celular de granuloame.

Gata pentru azi! Dragoste, recunoştinţă şi înţelegere!

Dorin, Merticaru