Deficitul și excesul de vitamine (2)

Să continuăm prezentarea vitaminelor cu piridoxina (vitamina B6)!

Din punct al biochimiei, activitatea biologică a grupului vitaminelor B6 este exercitată de piridoxină, piridoxal şi piridoxamină şi de către esterii lor 5-fosforilaţi. Forma de coenzimă este piridoxal-5-fosfatul, ceilalţi componenţi ai grupei datorându-şi activitatea conversiei în piridoxal-5-fosfat. Vitamina este prezentă în cantităţi marii şi uniforme în toate alimentele: carne, muşchi, ficat, legume şi cereale nemăcinate. Din punct de vedere al mecanismului de acţiune piridoxal fosfatul acţionează ca un cofactor al multor enzime implicate în metabolismul aminoacizilor, cum sunt: transaminazele, sitetazele şi hidroxilazele.

La om, vitamina are un rol deosebit în metabolismul triptofanului, glicinei, serinei, glutamatului şi aminoacizilor sulfuraţi. Piridoxal fosfatul este necesar, de asemenea, pentru sinteza acidului teta-amino-levulinic, un precursor al hemului. O mare parte din rezervele organismului se află în fosforilaza musculară, unde funcţia sa este mai degrabă de stabilizator al enzimei decât de catalizator. Are de asemenea un rol puţin înţeles în excitabilitatea neuronală, probabil datorită participării sale la reacţiile de transsulfurare sau la metabolismul acidului aminobutiric (GABA). Din punct de vedere al necesarului zilnic, mai mult decât în cazul celorlalte vitamine, necesarul de piridoxină creşte în condiţiile unui aport proteic mare sau prin hemodializă şi dializă peritoneală cronică.

Metabolitul etanolului, acetaldehida, deplasează piridoxal fosfatul de pe proteine şi astfel creşte degradarea acestuia. Deficienţele cu deficit de piridoxină produc în cursul unei săptămâni evidenţierea chimică a deficienţei, creşterea acidului xanturenic şi scăderea piridoxinei în urină. Anomaliile electroencefalografice survin în 3 săptămâni şi unii pacienţi prezintă crize epileptice grand mal. Deficitul indus prin administrarea antagonistului piridoxinei (deoxipiridoxină) produce în plus dermatită seboreică, cheilită, glosită, greaţă, vărsături, fatigabilitate şi ameţeli.

În cazul deficitului clinic, datorită prezenţei sale în majoritatea alimentelor, deficitul izolat de piridoxină este rar, cu excepţia situaţiei în care conţinutul în piridoxină al alimentelor este distrus sau convertit în forme mai puţin disponibile, legate de proteine, în timpul prelucrării industriale, aşa cum se întâmplă în preparatele industriale de lapte praf pentru sugari.  Şi totuşi, aparent paradoxal, deficitul de piridoxină este destul de frecvent, datorită acţiunii antagoniste a unor droguri. Izoniazida, cicloserina, penicilamina şi compuşii tip carbonil formează complexe cu jumătatea aldehidică a vitaminei şi împiedică funcţionarea normală a coenzimei.

În toate situaţiile, metabolismul anormal al triptofanului şi convulsiile pot fi prevenite prin suplimentare vitaminică. Estimarea deficitului vitaminic s-a făcut pe baza dispariţiei semnelor clinice de deficienţă, consecutiv administrării vitaminei, prin măsurarea excreţiei metaboliţilor triptofanului după testele de încărcare cu triptofan, măsurarea activităţii diferitelor transmainaze în sânge şi determinarea excreţiei piridoxinei, metaboliţilor săi sau oxalatului în urină. Un alt indicator este dozarea urinară a metaboliţilor triptofanului (în particular a acidului xanturenic), urmând încărcăturii cu triptofan.

Ca o alternativă se poate folosi încărcarea cu metionină şi dozarea cistationului. Un indicator fidel al nivelului piridoxinei in vitro poate fi determinarea transaminazei glutamico-piruvice eritrocitare în prezenţa şi în absenţa piridoxal fosfatului (chiar mai fidel decât testul de încărcare). Abordarea cea mia potrivită este prevenirea apariţiei deficitului. Suplimentarea dietei cu 30 mg piridoxină normalizează metabolismul triptofanului în timpul sarcinii, în cazul folosirii contraceptivelor orale şi în tratamentul cu izoniazidă. Pot fi necesare doze de 100 mg/zi în cazul administrării de pinicilamină.

Există boli sensibile la piridoxină, câteva boli genetice provocând anomalii în metabolismul vitaminei B6. Un asemenea grup de boli se manifestă la copii prin convulsii şi afectare cerebrală, care pot duce la deces dacă nu se administrează doze zilnice mari de piridoxină (aceşti copii prezintă scăderea afinităţii de legare a piridoxal fosfatului de o apoenzimă pentru decarboxilaza acidului glutamic). În consecinţă, nu se formează cantităţile necesare de acid teta-aminobutiric, un inhibitor fiziologic al neurotransmisiei.

Un alt grup cu răspuns la piridoxină este anemia sideroblastică datorată unei mutaţii într-o sintetază gama-aminolevulinat eritrocit specifică (administrarea suplimentară de piridoxină produce ameliorarea hematlogică promptă, dar nu corectează anomaliile morfologice eritrocitare.) Sinteza cistationului din homocisteină şi serină şi scindarea sa în cisteină şi homoserină sunt catalizate de două enzime piridoxal fosfatice. Anumiţi pacienţi cu cistationinurie sau acidurie xanturemică sensibilă la vitamina B6, prezintă o apoenzimă mutantă care reacţionează anormal cu piridoxal fosfatul, defectul putând fi corectat prin concentraţii crescute de cofactor.

Spre deosebire de cazurile precedente, răspunsul pozitiv la vitamina B6 al pacienţilor cu homocistinurie prin deficit de cistationin sintetază se produce prin creşterea activităţii cantităţii reziduale de enzimă normală şi mai puţin probabil prin readucerea la normal a nivelului enzimatic.

Să trecem acum la riboflavină! Riboflavina, sub forma coenzimelor flavin mononucleotid (FMN) şi flavin adenin dinucleotid (FAD), participă la numeroase reacţii redox. În plus, flavinele legate covalent sunt componente esenţiale ale structurii unor enzime, cu sunt succinil dehidrogenaza şi monoaminoxidaza. Vitamina este absorbită intestinal fie sub formă liberă, fie sub formă de 5' fosfat, pri  transport activ. Forma legată covalentă realizează mai puţin de o zecime din rezerva tisulară. Vitamina este excretată urinar predominant sub formă liberă, o mică fracţie din pierderile zilnice fiind reprezentată de degradarea sub acţiunea florei intestinale.

Deficitul de riboflavină poate fi produs prin ingestia unei diete fără conţinut riboflavinic sau prin administrarea antagoniştilor de genul galactoflavinei. Carenţa este caracterizată prin uscăciunea gâtului, hiperemia şi edemul mucoaselor bucale, cheilită, stomatită angulară, glosită, dermatică seboreică şi anemia normocitară, normocromă prin hipoplazia eritrocitară în măduva osoasă. Aceste manifestări sunt reversibile la administrarea de riboflavină. Hormonii tiroidieni şi steroizii suprarenalieni cresc sinteza de FMN şi FAD (fenotiazidele şi antidepresivele triciclice inhibă competitiv sinteza coenzimei flavinice, dar nu produc deficienţă fără concursul altor factori). Scăderea riboflavinei se produce concomitent cu diminuarea celorlalte vitamine hidrosolubile. Necesarul de riboflavină este crescut la pacienţii supuşi hemodializei cronice sau dializei peritoneale.

A venit momentul să "analizăm" vitamina C şi carenţa acesteia reprezentată de scorbut. Din punct de vedere biochimic, majoritatea animalelor sintetizează acidul ascorbic (vitamina C) din glucoză. Omul, alte primate şi cobaiul nu pot sintetiza acid L-ascorbic şi necesită aport exogen. Aceste specii nu pot realiza unul din paşii necesari sintezei acidului ascorbic din D-glucoză, şi anume conversia L-gluconogamalactonei în acid L-ascorbic. Prezenţa unei mutaţii a dus la lipsa enzimei ce catalizează această reacţie (L-gloconplacton oxidaza), deci nevoia de vitamină C exogenă este rezultatul unei erori înnăscute a metabolismului glucidelor.

Din punct de vedere al mecanismului de acţiune, acidul L-ascorbic suferă cu uşurinţă reacţii de oxido-reducere reversibile. Acid L-ascorbic trece în formă de acid dehidro-L-ascorbic (reversibilă) + 2H+ + 2e. Această proprietate este cheia înţelegerii rolului de agent redox în oxidările biologice. Cu toate acestea, acidul ascorbic nu acţionează ca un cofactor convenţional, deoarece el poate fi înlocuit de alţi componenţi cu proprietăţi redox similare. Vitamina reduce grupările prostetice formate din ioni metalici în multe enzime şi exercită alte funcţii antioxidante prin extragerea radicalilor liberi. Cea mai bine înţeleasă funcţie este cea a sintezei colagenului (absenţa vitaminei C produce alterarea peptidil hidroxilării procolagenului).

Colagenul nehidroxilat nu poate forma tripla spirală necesară pentru o structură tisulară normală. În plus, sinteza proteoglicanilor şi colagenului este redusă în deficitul de acid ascorbic, probabil datorită inhibiţiei factorului de creştere I insulin-like. Multe manifestări în scorbut sunt rezultatul acestui defect în sinteza colagenului, inclusiv fragilitatea capilară şi consecinţele ei hemoragice, deficienţele de cicatrizare şi (parţial) anomaliile osoase la copii. Colagenul cu conţinut mare de hidroxiprolină este mai sever afectat, fiind răspunzător de afectarea precoce a adventicei, mediei şi membranei bazale la nivelul vaselor sanguine.

Acidul ascorbic previne oxidarea tetrahidrofolatului, protejând astfel rezerva de acid folic activ, şi reglează distribuţia şi depozitarea fierului, probabil prin influenţarea valenţei fierului depozitat şi prin menţinerea raportului feritină-hemosiderină în limite normale. Pacienţii cu scorbut excretă produşii incomplet oxidaţi rezultaţi din metabolismul tirozinei, dar semnificaţia acestui fapt nu este cunoscută.

Vitamina se găseşte în lapte şi în unele sortimente de carne (rinichi, ficat, peşte) şi este larg răspândită în fructe şi legume. O parte din ea se pierde după depozitarea prelungită a fructelor şi legumelor neprelucrate (de exemplu, cartofii), dar se păstrează parţial (jumătate sau mai mult) în majoritatea procedeelor culinare (fierbere în apă sau aburi, fierbere sub presiune, în gemuri şi jeleuri, congelare, deshidratare, conservare).

În consecinţă, necesarul zilnic se poate realiza chiar şi prin consum moderat de fructe şi legume. Utilizarea vitaminei C creşte în sarcină şi alăptare, în tireotoxicoză, iar absorbţia scade în diaree şi aclorhidrie. În cazul depleţiei experimentale, cantitatea totală de vitamină C din organism variază între 1,5 şi 3g. Când se instituie o dietă deficitară în acid ascorbic, rezerva se diminuează cu o rată de 4%/ zi. Timpul necesar unei persoane normale pentru dezvoltarea simptomelor de hipovitaminoză variază între 1 şi 3 luni (conform a numeroase studii), datorită diferenţelor care există în depozitele iniţiale, rata turn-over-ului, diferenţelor mai mari sau mai mici ale diferitelor diete, variaţiilor individuale la nivel celular sau enzimatic. Manifestările deficienţei se corelează mai bine cu volumul total al rezervelor decât cu nivelul plasmatic sau vascular.

Primul simptom (hemoragii peteşiale şi echimoze) apar când rezervele sunt mai mici de 0,5g. Dacă depleţia continuă (rezerve de 0,1-05 g) apar manifestări gingivale, hiperkeratoză, congestionarea foliculilor piloşi, artralgii, sindrom Sjogren, păr friabil şi despicat, efuziuni articulare. la depleţie extremă (rezerve mai mici de 0,1g) apar dispnee, edeme, oligurie şi neuropatii. Progresiunea bolii poate fi apoi rapidă. Simptomele nu dispar până când nu se refac rezervele, aceasta întâmplându-se cu atât mai rapid cu cât dozele terapeutice sunt mai mari. Totuşi, doze mici, de 6,5 mg/ zi, refac depozitele şi ameliorează simptomele.

Din punct de vedere clinic, majoritatea cazurilor de scorbut apar în zonele urbane sărace. Incidenţa crescută există între 6-12 luni la copii care primesc formule de lapte fără suplimentare de sucuri de fructe şi legume datorită neştiinţei mamei sau neglijenţei acesteia. Un alt vârf al incidenţei se întâlneşte la vârstele medii şi avansate (bărbaţii fără dentiţie care locuiesc singuri şi îţi prepară hrana ei înşişi sunt cei mai afectaţi). Scorbutul clinic este mai sever decât cel produs experimental, posibil datorită faptului că indivizii afectaţi au şi alte deficienţe în dietă şi datorită vulnerabilităţii speciale a grupelor de risc (sugari şi vârstnici).

La adulţi, manifestările scorbutului includ papule perifoliculare hiperkeratozice în care părul se fragmentează şi creşte spre interior, hemoragii perifoliculare, purpură ce debutează la nivelul părţilor posterioare ale extremităţilor inferioare şi care au tendinţă la coalescenţă generând echimoze, hemoragii intramusculare la nivelul braţelor şi picioarelor, urmate de flebotromboze secundare, hemoragii articulare, hemoragii în aşchie în patul unghial, afectare gingivală (doar la persoanele cu dantură), care include inflamaţie, friabilitate, sângerare, infecţii secundare, pierderea dinţilor, cicatrizare deficitară, recidiva rănilor vindecate recent, hemoragii viscerale peteşiale, afectare psihică.

Pot apărea simptome asemănătoare celor din sindromul Sjogren. În final, icterul, edemele şi febra sunt manifestări frecvente, convulsiile, hipotensiunea şi decesul putându-se instala brusc. La sugari şi copii se pot produce inflamaţii dureroase şi separare epifizară prin hemoragii în periostul oaselor lungi. Sternul se poate înfunda determinând evidenţierea marginilor coastelor (aspect de "mătănii costale scorbutice"). Pot apărea purpură şi echimoze cutanate (dacă dinţii au erupt, apar şi leziuni gingivale). Se poate produce deces rapid în lipsa tratamentului, prin hemoragii intracerebrale, retrobulbare sau subarahnoidiene.

Anemia normocromă este frecventă şi se datorează sângerării tisulare. Ea poate fi macrocitară şi/ sau megaloblastică (aproximativ o cincime din pacienţi). Multe alimente cu conţinut de vitamina C au şi folaţi, dietele care duc la scorbut putând genera şi deficit de folaţi. Pe de altă parte, deficitul de acid ascorbic produce creşterea oxidării acidului formil-tetrahidrofolic la metaboliţii inactivi şi poate produce scăderea rezervei de folaţi.

Nu se ştie în ce măsură patogeneza anemiei este determinată de modificări în distribuţia şi depozitarea fierului. Anemia dispare după administrarea de vitamină C şi instituirea unei nutriţii echilibrate. În unele spitale, concentraţia trombocitară a acidului ascorbic este folosită pentru diagnosticarea scorbutului, valorile patologice reprezentând mai puţin de o pătrime din concentraţia obişnuită. Nivelul plasmatic se corelează mai puţin semnificativ cu starea clinică. La sugari, examenul radiologic evidenţiază modificări osoase. Bilirubina este frecvent crescută. Fragilitatea capilară este anormală.

Scorbutul este potenţial fatal (dacă se suspectează acest diagnostic, se va recolta sânge şi se va institui prompt terapia cu acid ascorbic). Doza uzuală la adulţi este de 100 mg de 3-5 ori pe zi până la administrarea a 4g, apoi 100 mg/ zi oral. La sugari şi copii se administrează 10-25 mg de 3 ori pe zi. Simultan se va asigura o dietă bogată în vitamina C. Sângerarea spontană cedează de obicei în 24 ore, durerile musculare şi osoase dispar rapid şi gingiile încep să se vindece după 2-3 zile. Chiar şi echimozele şi hematoamele mari se resorb în 10-12 zile, deşi pigmentarea zonelor respective persistă câteva luni. Bilirubina serică revine la normal în 3-5 zile, iar anemia se corectează în 2-4 săptămâni.

Pe data viitoare! Înţelegere, Dragoste şi Recunoştinţă!

Dorin, Merticaru