Perturbări în mecanismul medicamentelor

Voi începe cu unele clasificări şi funcţii legate de microelemente. În categoria microelementelor sunt incluse metale care se găsesc în concentraţii mai mici de un microgram pe gram de masă lichidă. Majoritatea sunt compuşi nutritivi esenţiali la om (Fe - Fierul cu funcţie biochimică specifică în transportul oxigenului, Zn - Zincul cu funcţie în degradarea acizilor nucleici şi a proteinelor precum şi în metabolismul alcoolului, Cu - Cuprul cu funcţie în sinteza hemoglobinei, metabolismul ţesutului conjunctiv şi dezvoltarea osoasă, Co - Cobaltul cu funcţie în metabolismul metioninei, Mn - Manganul cu funcţie în fosforilarea oxidativă, metabolismul acizilor graşi, mucopolizaharidelor şi colesterolului, Mo - Molibdenul cu funcţie în metabolismul xantinei, Se - Seleniul cu funcţie de antioxidant, Ni - Nichelul cu posibilă funcţie în stabilizarea structurii ARN şi Cr - Cromul cu posibilă funcţie în legarea insulinei la nivel celular precum şi în metabolismul glucozei), altele fiind esenţiale pentru diferite specii, dar pot fi necesare şi omului (As - Arseniul, Sn - Staniul, V - Vanadiul şi Si - Siliciul). Microelementele, ca şi metalele care se găsesc în concentraţii mai mari în organism (Na - Natriul/ Sodiul, K - Kaliul/ Potasiul, Ca - Calciul, Mg - Magneziul), îşi exercită parţial rolul datorită încărcării lor electrice, mobilităţii şi afinităţii pentru liganzi biologici. Sodiul (Na) şi potasiul (K) formează legături slabe cu liganzi încărcaţi negativ şi traversează cu uşurinţă membranele celulare.

Ei joacă rolul de transportori ai impulsurilor electrice transmise de-a lungul fibrelor nervoase, etc. Alte elemente (Mg, Ca) formează complexe cu stabilitate moderată cu enzime, acizi nucleici şi alţi liganzi. Ei acţionează drept triggeri (declanşatori) biochimici, modificând şi/ sau controlând funcţionarea acestor molecule (de exemplu, Ca este implicat în contracţia şi relaxarea musculară). Elementele grupului trei (Fe, Cu, Zn, etc.) formează complexe puternic stabile, devenind constituenţi funcţionali enzimatici şi proteici.

Să trecem la deficitul sau intoxicaţia cu metale! Metalele generează boli prin deficit, dezechilibru sau intoxicaţie. Deficitul se produce, de obicei, atunci când aportul alimentar este inadecvat sau atunci când în condiţiile aportului corespunzător intervin alţi factori patogeni. Deficitul poate apărea în malabsorbţia din boli diareice cronice, prin rezecţii chirurgicale ale intestinului subţire sau prin formarea de complexe alimentare ce conţin metale, care nu se pot absorbi (de exemplu, combinaţii între fitaţi şi Zn).

Se poate produce şi în cazul unor pierderi crescute prin secreţii pancreatice, urină, alte secreţii exocrine sau dezechilibre metabolice datorate interacţiunilor antagoniste sau sinergetice între metale. De exemplu, cantităţi crescute de Ca scad absorbţia de Zn şi produc deficit de Zn. Excesul de Zn (de 10 ori raţia recomandată) duce la anemie condiţionată prin deficit de Cu. Analog, Mo şi Cu sunt reciproc competitivi (excesul de Mo, la vite, duce la deficit de Cu, manifestat prin diaree şi fatigabilitate). Până la folosirea nutriţiei parenterale totale (TPN) s-a crezut că deficitul de microelemente la om este ceva rar. Criteriile de diagnostic ale deficienţelor în microelemente includ scăderea concentraţiei lor serice, sanguine, în firul de păr şi/ sau în alte fluide/ ţesuturile accesibile, modificări în activitatea enzimelor ce conţin metale şi semne şi simptome caracteristice.

Efectele toxice sunt dependente de forma chimică, de cantitatea ingerată, de modul cum au ajuns în organism, de liganzii biologici, de distribuţia tisulară, de concentraţia atinsă şi de rata excreţiei. Mecanismele toxicităţii includ inhibiţia activităţii enzimatice, prin legarea de radicali peptidici esenţiali, alterarea funcţiei şi structurii acizilor nucleici, afectarea sintezei proteice, alterarea permeabilităţii membranare, inhibiţia fosforilării, etc.

Toxicitatea metalelor la pacienţii care efectuează hemodializă cronică pentru insuficienţă renală este o problemă specială, datorită frecvenţei şi seriozităţii problemelor generate şi datorită numărului mare de metale care sunt implicate: Al, Zn, Cu, Ni, Sn. De exemplu, chiar în cazul în care nu există decât urme de Al în fluidul de dializă, acesta este rapid absorbit şi se acumulează în creier, os, ţesut eritrocitar, rezultând afectare neurologică, osoasă şi hematologică. Aceste modificări includ "stare de rău", pierderea memoriei, asterixis, demenţă, spasme şi alte manifestări, de genul convulsiilor şi decesului, care apar în contextul encefalopatiei metabolice. Osteomalacia rezistentă la vitamina D, fracturi, durere musculară, slăbiciune şi anemie reprezintă posibile manifestări. Diagnosticul se pune prin evidenţierea concentraţiei crescute de Al în plasmă după administrarea deferoxaminei.

Să trecem la afectările metabolice specifice! Voi începe cu zincul. Necesarul zilnic de zinc variază cu vârsta şi starea de dezvoltare, fiind de aproximativ 800 microg/zi la 1 lună, 3-10 mg/ zi între 1 şi 10 ani, şi 10-15 mg/ zi la adultul normal. În timpul sarcinii, necesarul creşte la 20-25 mg/zi, pentru a asigura Zn necesar pentru creşterea fătului. Absorbţia intestinală a Zn în intestinul subţire este diminuată de către fibrele alimentare, fitaţi, fosfaţi, Ca, Cu şi este amplificată de aminoacizi, glucoză, peptide, iodochinol şi alţi agenţi chelatori.

Aproximativ 2-5 mg Zn sunt excretate zilnic prin intermediul secreţiilor pancreatice şi intestinale. Pierderi apar, de asemenea, la nivelul tubului proximal renal (în jur de 500-800 microg/zi) şi prin intermediul glandelor sudoripare (aproximativ 500 microg/zi). 99% din zincul total se află intracelular, restul găsindu-se în plasmă şi fluidele extracelulare. Concentraţiile plasmatice ale zincului sunt de aproximativ 100 microg/ 100 ml, din care 70% este legat de albumină, iar majoritatea restului este asociată cu alfa2-macroglobulina, deşi cantităţile mici sunt legate de proteine necaracteristice.

Zincul plasmatic reprezintă sursa de metal pentru nevoile celulare şi nivelele sale sunt relativ constate, cu mici variaţii diurne. Modificări mai semnificative au loc în anumite circumstanţe. Scăderea Zn se produce în sarcină şi când se folosesc anticoncepţionale orale, când ingestia este redusă (enterită regională) sau când există pierderi urinare crescute (sindrom nefrotic, ciroză hepatică, alte stări hipoalbuminemice, la administrarea penicilamidei sau a altor agenţi chelatori, în stări intens catabolice din traumatisme, arsuri, intervenţii chirurgicale, în anemii hemolitice şi siclemie). Zincul plasmatic scade şi în infarctul miocardic acut, infecţii, neoplazii, hepatite, etc.

Această scădere se poate datora redistribuţiei din plasmă în ţesuturi cum ar fi ficatul, mediată probabil de ACTH, cortizol şi/ sau citokine (interleukinele 2 şi 6). Preluarea hepatică este asociată cu intrarea concomitentă a aminoacizilor, fierului şi altor ioni metalici. Funcţiile Zn în celule şi ţesuturi depind de acelea ale metaloproteinelor şi enzimelor cu care este asociat (sistemele influenţate de Zn includ pe cel reproductiv, neurologic, imun, dermatologic şi gastrointestinal). Zn testicular este vital pentru spermatogeneza normală şi pentru fiziologia spermei (el asigură integritatea genomică în spermă şi stabilizează ataşarea spermei cap la coadă).

Funcţia Zn la nivelul ovulelor mamiferelor este puţin înţeleasă, dar Zn este esenţial pentru dezvoltarea embriologică. Deficitele au ca rezultat malformaţii ale creierului, ochilor, oaselor, inimii şi ale altor organe. Supravieţuirea embrionului este la risc atunci când aportul de Zn este redus, chiar şi pe o perioadă de zile, în special în primul trimestru. Acţiunea hormonilor steroizi este dependentă de Zn, deoarece receptorii necesită Zn pentru a se lega de genele pe care le activează. În creier, cele mai mari cantităţi de Zn se află în hipocamp şi cortexul cerebral, în special în butonii giganţi ai sistemului muscular.

Zincul are funcţia în aceste arii inhibând legarea peptidelor şi a altor liganzi de neuroceptorii lor (opioid, muscarinic, acetilcolină, acid teta-aminobutiric, N-metil-D-aspartat) şi influenţând neurotransmiterea. Zn este esenţial pentru formarea şi funcţia sistemului imun. Odată cu privarea de Zn, timusul se atrofiază şi nu se mai formează timocite viabile. Activarea macrofagelor şi celulelor T este alterată. Rezultatul constă în incapacitatea de a răspunde la antigene sau de a apăra organismul contra infecţiilor. De asemenea, Zn joacă un rol în simţul gustului şi în vindecarea plăgilor.

Deficitul de Zn la om a fost raportat iniţial la adolescenţii care consumau o dietă bogată în acid fitic, evitând total o proteină animală, şi care mâncau pământ (ulterior a fost descris la pacienţii care primeau NPT fără suplimentare de Zn şi la pacienţii cu boală Wilson după tratamentul cu penicilamină). Unii pacienţi cu boală diareică cronică şi malabsorbţie, incluzând fibroza chistică, enteritele regionale, sprue celiac şi malabsorbţia dizaharidelor, prezintă semne şi simptome ale deficitului de Zn. În defectul autosomal recesiv, acrodermatita enteropatică, deficitul de Zn poate fi o consecinţă a unui defect în absorbţia Zn (simptomele debutează adeseori când un copil afectat este înţărcat şi este alimentat cu lapte de vacă şi includ dermatită psoriaziformă cu hiperplazie epidermică, parakeratoză, edem şi necroză focală; corpi cu incluzii ovoide sau romboide lizozomal-like, cu celule Paneth în interior; timus hipoplastic cu scăderea sau absenţa centrilor germinativi în ganglionii limfatici şi splină şi plasmocite imature în ariile paracorticale).

Celulele cu deficit de Zn nu se mai divid şi nu se diferenţiază, cu afectarea creşterii (ţesuturile care nu au turn-over - rată de regenerare - crescut, cum sunt pielea, mucoasa gastrointestinală, condrocitele, spermatogoniile, timocitele, sunt în mod special afectate). Posibilitatea existenţei unui deficit de Zn este sugerată de manifestările dermatologice (hiperkeratoză, parakeratoză, acrodermatită, alopecie). De obicei, leziunile dermatologice sunt situate în regiunile supuse solicitărilor traumatizante (coate, genunchi), dar pot apărea în orice altă regiune. Leziunile keratozice se pot transforma în pustule sau cruste, grupate în plăci eritematoase. defectul imunologic funcţional al limfocitelor T este tipic.

Capacitatea de a genera un răspuns imun în prezenţa paraziţilor este redusă. Suprainfecţiile fungice sau bacteriene sunt frecvente. Toxicitatea apare la inhalarea vaporilor de Zn (sudură), prin ingestii per os sau prin administrare intravenoasă. Inhalarea vaporilor cu conţinut mare de oxid de zinc produce o intoxicaţie acută cunoscută sub denumirea de "febra de fum" sau "guturai de aliaj", care se manifestă prin febră, guturai, hipersalivaţie, cefalee, tuse şi leucocitoză. Fluidele de dializă se pot contamina cu Zn de la plasturi adezivi aplicaţi pe spirala de dializă sau de la conducte galvanizate. Sindromul toxic asociat cu hemodializa se caracterizează prin anemie, febră şi afectarea sistemului nervos central. Zn în cantităţi toxice scade chemotaxia, fagocitoza, pinocitoza şi agregarea trombocitară.

Acum, despre cupru (Cu). Ficatul, rinichiul, inima şi creierul conţin cele mai mari cantităţi de Cu. Peste 90% din Cu plasmatic este legat de ceruloplasmină şi 60% din Cu eritrocitar este cuplat cu superoxid dismutaza. Calea principală de excreţie este bila. Concentraţia serică a Cu este constantă în mod normal. ea creşte la pacienţii cu infarct miocardic acut, leucemie, tumori solide, infecţii, ciroză hepatică, hemocromatoză, tireotoxicoză şi afecţiuni ale ţesutului conjunctiv. Consecinţele creşterii Cu nu sunt cunoscute. Scăderea Cu se întâlneşte în sindromul nefrotic, sindromul Kwashiorkor, degenerescenţa hepato-lenticulară (boala Wilson), boli diareice severe însoţite de malabsorbţii şi de alte afecţiuni asociate cu creşterea excreţiei sau reducerea sintezei de ceruloplasmină.

Prematurii hrăniţi cu preparate deficiente în Cu prezintă niveluri serice scăzute ale ceruloplasminei şi Cu, anemie, osteopenie, depigmentare cutanată şi a părului, retard psihomotor. deficitul de Cu la pacienţii ce primesc nutriţie parenterală totală determină anemie şi neutropenie. O modificare complexă a metabolismului Cu apare în boala Menke, o afecţiune autosomal recesivă transmisă X-linkat. Absorbţia intestinală a Cu este normală, dar Cu tisular variază (în intestin, rinichi, piele - fibroblaste - cuprul are valori normale sau crescute, în timp ce în ser, ficat, creier şi - posibil - celulele vasculare este redus). Conţinutul în ceruloplasmină şi activitatea unor enzime ce au în componenţă Cu (cum sunt aminoxidazele din ţesutul conjunctiv) sunt scăzute.

Tabloul clinic este identic cu cel produs de deficienţa de Cu la animale, cu excepţia anemiei, care nu se produce. Pacienţii prezintă păr friabil şi scăderea cantităţii de colagen şi elastină mature, care duce la anevrisme disecante, ruptură cardiace, emfizem, osteoporoză. Decesul de produce, de obicei, în primii 5 ani de viaţă. Aportul oral excesiv de Cu sau efectuarea hemodializei cu apă contaminată cu Cu sunt toxice. Simptomatologia acută constă în anemie hemolitică, greaţă, vărsături, diaree. Toxicitatea Cu se manifestă tipic în boala Wilson, când apar insuficienţa renală şi hepatică şi afectarea sistemului nervos central.

Acum despre cobalt (Co) care intră în componenţa vitaminei B12, deficitul său generând simptome care sunt asociate cu deficitul vitaminic. Co administrat în cantităţi farmacologice induce eritropoieza. Administrarea cronică blochează captarea iodului de către tiroidă, ducând la apariţia guşei. S-au raportat cardiomiopatii, insuficienţă cardiacă congestivă cu lichid pericardic, policitemie, creşterea volumului tiroidei şi anomalii neurologice la pacienţii intoxicaţi prin consum de bere la care s-a adăugat Co pentru stabilizarea spumei. Co se acumulează la nivel cardiac, formează complexe cu acidul lipoic şi interacţionează cu reacţiile de decarboxilare, care sunt critice pentru buna desfăşurare a metabolismului piruvatului şi acizilor graşi.

Manganul (Mn) acţionează atât ca activator enzimatic, cât şi ca un component al metaloenzimelor. Deficitul de Mn la animale produce afectarea scheletului, sistemului nervos central şi gonadelor. La om, o dietă normală furnizează suficient Mn, astfel că sindromul de deficienţă este excepţional. S-au consemnat creşterea timpului de protrombină şi absenţa răspunsului la vitamina K. În ser, Mn este legat transmanganină. Mn se excretă în principal prin bilă şi suc pancreatic. Mn seric creşte la pacienţii cu infarct miocardic acut şi diminuează la copii cu manifestări convulsive. Minerii, care inhalează cantităţi crescute de Mn prin praf perioade îndelungate, dezvoltă astenii, anorexie, apatie, cefalee, impotenţă, crampe la nivelul membrelor, tulburări de vorbire, uneori simptome mai grave.

Seleniul (Se) intră în compoziţia glutaion peroxidazei, în această calitate având un rol critic în controlul metabolismului oxigenului, în special în catalizarea degradării apei oxigenate (H2O2), Se este necesar pentru creşterea fibroblaştilor umani şi a altor culturi tisulare. Se previne sau vindecă boala Keshan, un sindrom endemic (în provincia chineză Keshan), în care solul pare că este deficitar în Se. Această boală este caracterizată de necroză miocardică multifocală, însoţită de reducerea conţinutului seric în Se. Severitatea clinică variază de la aritmii grave şi şoc cardiogen la forme medii, în care cardiomegalia este asimptomatică.

Degenerarea musculară poate duce la miopatii periferice. Copiii şi femeile aflate la vârsta procreaţiei sunt cele mai susceptibile categorii populaţionale. Se are rol împotriva agenţilor carcinogeni şi virusurilor la animale. Se leagă Cd, Hg şi alte metale, scăzând efectul lor toxic, chiar dacă nivelul tisular al acestora rămâne crescut. Intoxicaţia cu Se se datorează ingestiei apei contaminate.

Ar mai fi câte ceva de menţionat despre alte microelemente. Siliciul se găseşte în oase şi piele şi se pare că are un rol în legarea încrucişată a colagenului. Deficitul la animale duce la afectarea creşterii, dezvoltare osoasă anormală şi conţinut epifizar (şi al platourilor epifizare) scăzut în hexozamină. Nu a fost descrisă deficienţa de Si la om. Inhalarea particulelor fine de bioxid de siliciu (SiO2) produce granuloame şi fibroză (silicoză) pulmonară. Fluorul (F) intră în compoziţia dinţilor şi oaselor. În cantităţi adecvate previne apariţia cariilor, iar folosirea lui la pacienţii cu osteoporoză duce la creşterea mineralizării osoase. Complicaţiile administrării sale timp îndelungat la aceşti pacienţi constau în calcifierea ligamentelor şi tendoanelor.

Consumul cronic de fluor produce, de asemenea, fluoroză, caracterizată prin slăbiciune, pierdere în greutate, anemie, friabilitate osoasă şi îngălbenirea dinţilor (dacă se administrează în perioada de formare a smalţului). Ingestia acută de cantităţi toxice (de exemplu, veninul unor insecte) produce durere abdominală severă, greaţă, vărsături, diaree şi hipocalcemie. Se pot produce tetanie şi stop cardiorespirator. Deficitul de arsen, nichel, staniu sau vanadiu determină manifestări patologice la plante şi la unele vertebrate. Rolul lor în menţinerea stării de sănătate la om este încă nedefinit.

Am reuşit să finalizez şi acest post... De data viitoare mă iau de efectele medicamentelor (din punct de vedere al medicinei clasice, alopate)...

Dragoste, Recunoştinţă şi Înţelegere!!! Nu uitaţi că mâine este Sfântul Andrei, Sfântul României! Şi poimâine este ziua României!!!

Dorin, Merticaru