Principiile terapiei medicamentoase (3)

Am ajuns la individualizarea terapiei medicamentoase. Terapia medicamentoasă optimă necesită administrarea exactă a cantităţii de medicament potrivită cu particularităţile pacientului (o doză prea mică poate fi ineficientă, iar o doză prea mare poate creşte riscul efectelor nedorite). Când răspunsul dorit este un efect clinic bine determinat, cum ar fi modificarea presiunii sanguine sau timpul de coagulare, atunci dozarea optimă se poate realiza într-un mod empiric.

Totuşi, pentru medicamentele potenţial toxice, modificarea dozelor trebuie să implice schimbări modeste ale cantităţii (mai mici sau egale cu 50%) şi să nu fie mai frecventă decât la 2-3 timpi de înjumătăţire. În cele mai multe cazuri, terapia medicamentoasă trebuie condusă conform conceptului "ferestrei terapeutice", în cadrul căreia concentraţia medicamentului trebuie menţinută. Dacă fereastra terapeutică este largă, ceea ce înseamnă că toxicitatea dependentă de doză este redusă, atunci eficienţa maximă, dorită şi realizabilă, poate fi obţinută prin administrarea unei doze supraeficiente.

O asemenea strategie este deseori folosită pentru penicilină şi pentru mulţi agenţi blocanţi beta-adrenergici. În aceste circumstanţe, este posibil, de asemenea, să se extindă în mod util durata de acţiune a medicamentului, în special când acesta este rapid eliminat din organism. Astfel, administrarea a 75 mg de captopril determină reducerea presiunii arteriale pentru mai mult de 12 ore, deşi timpul de înjumătăţire al inhibitorului enzimei de conversie este de aproximativ 2 ore. Fereastra terapeutică pentru cele mai multe medicamente este mult mai îngustă şi, în anumite cazuri, ar valoarea cât dublul diferenţei dintre doza medicamentului ce produce răspunsul dorit şi cea care produce efect advers.

În aceste cazuri, aplicarea principiilor farmacocinetice este hotărâtoare pentru obţinerea obiectivelor terapeutice definite. În cursul terapiei pe termen lung, cel mai important factor farmacocinetic este clearance-ul, întrucât el determină starea de echilibru a concentraţiei plasmatice. Astfel, după o doză orală, ţinând cont că acest clearance este o constantă indiferent de doză, avem: Cpm = rata dozajului/ clearance = (F x doza orală)/ (Cl x intervalul între doze). În consecinţă, nivelurile medicamentului la starea de echilibru şi, prin urmare, intensitatea răspunsului, pot fi ajustate prin modificarea ratei de dozare. În cele mai multe cazuri, acest deziderat este realizat prin modificarea dozei medicamentului şi menţinerea aceluiaşi interval dintre doze (de exemplu, 250 mg la fiecare 8 ore în comparaţie cu 200 mg la fiecare 8 ore).

O schimbare de acest fel va modifica în mod proporţional nivelurile medicamentului, dar fluctuaţiile relative între valorile maxime şi minime vor rămâne aceleaşi. O asemenea abordare este acceptabilă dacă concentraţia maximă obţinută nu este toxică şi cea minimă nu scade sub cea minimă eficace pentru timp prea îndelungat. Alternativ, nivelul stării de echilibru poate fi schimbat modificând frecvenţa administrării intermitente, cu menţinerea aceleaşi cantităţi de medicament la fiecare administrare. În acest caz, mărimea fluctuaţiei relative a concentraţiile medii de echilibru se va modifica (cu cât este mai scurt intervalul dintre doze, cu atât este mai mare diferenţa dintre nivelurile maxim şi minim).

Să vedem acum ce este cu efectele insuficienţei renale! Cum excreţia renală, este o importantă cale de eliminare, insuficienţa renală are ca efect un clearance scăzut al medicamentului şi, prin urmare, o epurare lentă a acestuia din organism, deci administrarea dozelor uzuale conduce la acumulări mari şi la o probabilitate crescută de apariţie a toxicităţii. Obiectivul, în asemenea cazuri, este de a modifica planificarea dozării, astfel încât în plasma pacientului cu insuficienţă renală să se realizeze o concentraţie de medicament asemănătoare cu cea normală (într-un timp dat) şi starea de echilibru să fie atinsă după un interval de timp necesar cu cel variabil la pacientul cu funcţie renală normală. Modificarea cu grijă a schemei de dozare este importantă pentru medicamentele cu timp de înjumătăţire mare şi indice terapeutic limitat (de exemplu, digoxină) - întrucât Cpm = (doză/ intervalul dintre doze) x F/ Cl = F/ kVd. Cpm realizat la pacienţi cu o funcţie renală normală se poate obţine la pacienţii cu alterări ale funcţiei renale (deci, cu un clearance scăzut) fie administrând doze mai mici, fie prelungind intervalul între doze, fie prin ambele modalităţi.

Factorul de modificare pentru regimul dozării este dependent de relaţia dintre clearance-ul medicamentului sau rata eliminării la pacientul cu insuficienţă renală şi la cel cu funcţie normală. Dacă doar doza va fi modificată, atunci este necesar să se calculeze fracţiunea din doza normală ce trebuie administrată (la un interval normal între doze). Această fracţiune poate fi determinată fie din clearance-ul medicamentului, fie din constanta de eliminare fracţionată (k), deoarece ambele valori sunt proporţionale cu clearance-ul creatininei (Cl cr). Clearance-ul creatininei se determină cel mai bine direct. Creatinina serică (C cr) se poate folosi pentru estimarea acestei valori prin intermediul următoarei ecuaţii (valabilă la bărbaţi): Cl cr = [(140-vârstă) x greutate (kg)]/ [72 x C cr (mg/ dl)] (ml/ min). Pentru femei, valoarea estimată corect este 85% din cea obţinută la bărbaţi. Această abordare nu este valabilă în insuficienţa renală severă (C cr mai mare de 5 mg/ dl) sau în caz de variaţii rapide ale funcţiei renale.

Utilă aici este abordarea prin clearance. Calcularea dozei medicamentului, cu cea mai mare acurateţe, se bazează pe clearance-ul medicamentului. Din valorile clearance-ului medicamentului se poate calcula doza în insuficienţa renală (Doza ir) după cum urmează: Dota ir = doza x (Cl ir/ Cl) unde ir = insuficienţă renală, Cl = clearance sistemic cu funcţie renală normală, Cl ir = clearance sistemic din insuficienţă renală, Doza = doza de întreţinere pentru funcţie renală normală (Cl cr aproximativ egală cu 100 ml/ min). la pacienţii cu insuficienţă renală, pentru un interval dintre doze stabilit, doza calculată astfel va produce o concentraţie plasmatică medie egală cu cea produsă de doza normală dată la un pacient cu funcţie renală normală.

Totuşi, fluctuaţiile dintre vârfuri şi minime pot fi mai pronunţate, valoarea vârfului poate să fie sub nivel terapeutic, iar concentraţia minimă mai mare. Pentru a compensa parţial aplatizarea curbei concentraţiei plasmatice, se poate modifica intervalul dintre doze, de exemplu, pentru gentamicină, în insuficienţă renală, administrarea la fiecare 12 ore pentru Cl cr mai mare de 50, la fiecare 24 ore pentru Cl cr cuprins între 10 şi 49 şi la 48 ore pentru Cl cr mai mic de 10 ml/ min (astfel, formula de mai sus se bazează pe doza potrivită pentru intervalul uzual dintre doze, la un pacient cu funcţie renală normală). Pentru anumite medicamente, în insuficienţa renală, se recomandă modificarea intervalului dintre doze, menţinând aceeaşi doză folosită când funcţia renală este normală: Interval dintre doze x (Cl/ Cl ir) = Interval dintre doze ir.

Cu această strategie, posibilitatea ca nivelele plasmatice să fie subterapeutice pentru perioadele critice de timp trebuie să fie evaluată. În unele cazuri, este de dorit să se calculeze o doză care să determine un anumit nivel plasmatic constant. Această abordare este mai potrivită în cazul perfuziilor intravenoase constante, unde 100% din doză este eliberată în circulaţia sistemică. Când clearance-ul unui medicament la un pacient cu insuficienţa renală este calculat ca mai sus, atunci Doza ir (cant/ unitate de timp) = Cl ir (vol/ unitate de timp) x Cp (cant/ vol), unde unităţile de timp, cantitate şi volum sunt compatibile. Dacă la un pacient cu un clearance al creatininei de 25 ml/ min, concentraţia plasmatică a carbenicilinei de 100 microg/ ml este obiectivul terapeutic, rata administrării în perfuzie intravenoasă este calculată după cum urmează. Clearance-ul carbenicilinei este Cl ir = [68 x (25/ 100)] + 10 = 27 ml/ min. De aceea, carbenicilina ar trebui injectată într-un ritm de 2.700 microg/ min.

Ar trebui să prezint câte ceva şi despre abordarea constantei de eliminare fracţionată (k). Datele clearance-ului în insuficienţa renală nu sunt disponibile pentru multe medicamente. În aceste cazuri, fracţiunea din doza normală necesară la un pacient cu insuficienţă renală poate fi aproximată din raportul între constanta de eliminare fracţionată din organismul cu insuficienţă renală (k ir) şi constanta din organismul cu funcţie renală normală (k). Această abordare presupune că distribuţia medicamentului (Vd) nu este afectată de boala renală.

Asemenea mod de interpretare este echivalent cu cel care întrebuinţează datele de clearance: Doza ir = doza x (k ir/ k). Întrucât raportul K ir/ K este fracţiunea din doza uzuală folosită pentru un anumit grad al insuficienţei renale, el este denumit fracţia dozei. Eliminarea multor medicamente este suficient de rapidă la pacienţii cu funcţie renală normală pentru ca timpul necesar pentru atingerea stării de echilibru să fie nesemnificativ, ceea ce face ca de obicei să nu fie necesară o doză de încărcare. În insuficienţa renală, unde timpul de înjumătăţire poate fi semnificativ prelungit, această perioadă de acumulare ar putea deveni inacceptabil de lungă. În asemenea cazuri, poate fi indicată o doză de încărcare (se va administra aceeaşi doză de încărcare de medicament ca în cazurile cu funcţie renală normală).

Acum, câte ceva despre consideraţii generale pentru determinarea dozajului în insuficienţa renală. Din cauza diferenţelor dintre volumele de distribuţie şi ratele de metabolism la pacienţi, calcularea dozei de medicament în insuficienţa renală trebuie privită ca o aproximare valabilă, care previne folosirea dozelor excesiv de mari, inadecvate pentru cei mai mulţi pacienţi. Totuşi, dozele de întreţinere sunt determinate cel mai exact atunci când sunt folosite datele nivelului plasmatic pentru ajustarea lor. Metaboliţii activi sau toxici ai medicamentelor se pot, de asemenea, acumula în insuficienţa renală.

De exemplu, meperidina este epurată în mare parte prin metabolizare şi concentraţia ei plasmatică a unuia din metaboliţii săi, normeperidina, este crescută când eliminarea lui renală este scăzută. Întrucât normeperidina are activitate convulsivantă mai mare decât meperidina, acumularea ei la pacienţii cu insuficienţă renală este responsabilă, probabil, de semnele de excitaţie a sistemului nervos central, cum ar fi iritabilitate, secuse şi convulsii, care apar după administrarea mai multor doze de meperidină la pacienţii cu insuficienţă renală.

Continuăm data viitoare cu efectele bolilor hepatice.

Dragoste, Recunoştinţă şi Înţelegere!

Dorin, Merticaru