Principiile terapiei medicamentoase (6)

În acest post vom "trata" reacţiile adverse medicamentoase.

Efectele benefice ale medicamentelor sunt însoţite de un risc inevitabil de apariţie a efectelor nedorite. Morbiditatea şi mortalitatea datorate acestor efecte nedorite pun frecvent probleme de diagnostic, deoarece pot afecta orice organ şi sistem al corpului, fiind deseori interpretate greşit drept semne ale bolii de bază. Progresele majore în cercetarea, dezvoltarea şi reglementarea medicamentelor ne asigură, în cele mai multe cazuri, că ele sunt uniforme, eficace şi relativ sigure şi că riscurile recunoscute sunt publicate.

Cu toate acestea, numărul crescut şi varietatea medicamentelor disponibile fără reţetă sau prescripţie fac imposibilă, pentru pacient sau medic, obţinerea şi memorarea cunoştinţelor necesare utilizării corecte a tuturor medicamentelor. se înţelege, deci, că multe dintre medicamentele eliberate fără reţete sunt utilizate fără discernământ de către public, iar medicamentele cu restricţii pot fi prescrise incorect de către medic. În practică, majoritatea medicilor nu folosesc mai mult de 50 de medicamente, dobândind o bună cunoaştere în privinţa siguranţei şi eficienţei lor. Majoritatea pacienţilor utilizează, probabil, un număr redus de medicamente eliberate fără reţetă.

Cu toate acestea, mulţi pacienţi sunt îngrijiţi şi primesc reţete de la mai mulţi doctori, iar într-o lună, mulţi pacienţi folosesc mai mult de trei medicamente diferite eliberate fără reţetă, ce conţin nouă sau mai mulţi agenţi chimici. 25-50% din pacienţi fac greşeli în autoadministrarea medicamentelor prescrise şi aceste greşeli pot fi răspunzătoare de efectele adverse ale medicamentelor. Pacienţii vârstnici sunt grupul cel mai susceptibil să comită asemenea erori, probabil fiindcă, printre altele, ei consumă mai multe medicamente.

O treime sau mai mult dintre pacienţi pot, de asemenea, să nu urmeze tratamentul prescris. În mod similar, pacienţii comit erori la administrarea medicamentelor eliberate fără reţetă, necitind sau neurmând exact instrucţiunile de utilizare prevăzute în prospectele ce însoţesc medicamentele. Medicii trebuie să recunoască faptul că reţetele însoţite de indicaţiile privind administrarea nu garantează întotdeauna şi complianţa (conformarea la tratament). Fiecare medicament poate produce consecinţe nedorite, chiar şi atunci când este utilizat în conformitate cu metodele standard sau recomandate de administrare. Atunci când este folosit incorect, eficacitatea sa poate fi redusă, iar reacţiile adverse pot fi mai frecvente.

De asemenea, administrarea simultană a mai multor medicamente poate duce la interacţiuni adverse. În spital, toate medicamentele ar trebui administrate sub controlul medicului, iar participarea pacientului este, în general, asigurată. Erori se pot produce şi aşa, pot fi administrate medicamente sau doze greşite sau medicamentul poate fi administrat unui pacient nepotrivit, deşi sistemele îmbunătăţite de distribuire şi administrare a medicamentelor au redus importanţa acestei probleme. Pe de altă parte, nu există modalităţi de a controla modul în care pacienţii din ambulator iau medicamentele prescrise sau pe cele care se eliberează fără reţetă.

Din punct de vedere epidemiologic, studiile epidemiologice ale reacţiilor adverse la medicamente au fost de mare ajutor la evaluarea dimensiunilor problemei în întregime, la calculul frecvenţei reacţiilor adverse la anumite medicamente specifice şi la caracterizarea unor determinanţi ai efectelor adverse la medicamente. În cursul fiecărei spitalizări, pacienţii primesc, în medie, 10 medicamente diferite. Cu cât pacientul este mai bolnav, cu atât primeşte mai multe medicamente, cu o creştere corespunzătoare a probabilităţii de producere a reacţiilor adverse. Când pacienţii internaţi primesc mai puţin de 6 medicamente diferite, probabilitatea de apariţie a unei reacţii adverse este de aproximativ 5%, iar când primesc mai mult de 15 medicamente, probabilitatea este de 40%.

Analiza retrospectivă a pacienţilor din ambulator a relevat reacţii adverse la medicamente în 20% din cazuri. Importanţa bolilor provocate de medicamente este mare. 2-5% din cazurile de internare în serviciile de pediatrie şi medicină internă sunt datorate îmbolnăvirilor atribuite medicamentelor. Raportul caz/ fatalitate în bolile induse de medicamente la pacienţii spitalizaţi variază între 2-12%. Mai mult, unele anomalii fetale sau neonatale sunt provocate de medicamente luate de mamă în timpul sarcinii sau parturiţiei. Un grup restrâns de medicamente de largă utilizare este răspunzător de majoritatea efectelor adverse. Aspirina şi alte analgezice, digoxina, anticoagulantele, diureticele, antimicrobienele, steroizii, antineoplazicele şi agenţii hipoglicemianţi sunt răspunzătoare de 90% din reacţiile adverse, deşi medicamentele implicate diferă la pacienţii trataţi în ambulator faţă de cei spitalizaţi. Costul morbidităţii şi al mortalităţii induse de medicamente în ambulator este estimat la sume imense (numai în SUA se "discută" de sume cuprinse între 30 şi 130 miliarde dolari).

A venit "rândul" reacţiilor adverse medicamentoase la vârstnici. Vârstnicii, ca grup, au o încărcătură patologică mai mare şi primesc un număr mai mare de medicamente, comparativ cu alte persoane. De aceea, nu este de mirare că reacţiile adverse la medicamente apar mai frecvent la vârstnici. Nu s-a demonstrat foarte clar dacă un vârstnic este mai susceptibil de a dezvolta o reacţie adversă la medicamente decât un tânăr, cu acelaşi număr de boli şi aceeaşi terapie. Oricum, în studiile populaţionale făcute pe vârstnicii neinstituţionalizaţi, mai mult de 10% dintre ei au raportat că au avu cel puţin o reacţie adversă la medicamente în ultimul an. Se pare că incidenţa este mai mare la pacienţii vârstnici spitalizaţi.

Deşi se crede, în general, că vârstnicii sunt mai sensibili la medicamente decât cei tineri, acest lucru nu este valabil pentru toate medicamentele. De exemplu, s-a demonstrat la vârstnici o scădere marcată a sensibilităţii la medicamentele ce acţionează pe receptorii beta-adrenergici. Consecinţele reacţiilor adverse la medicamente pot fi diferite la vârstnici, datorită probabilităţii mai mari de existenţă a unei alte boli. De exemplu, folosirea benzodiazepinelor cu timp de înjumătăţire lung este legată de apariţia fracturilor de şold la vârstnici, aceasta reflectând, probabil, atât un risc de cădere datorită acestor medicamente, cât şi o incidenţă crescută a osteoporozei.

Chiar şi atunci când un medicament afectează o funcţie în mod similar la pacienţi din grupe de vârstă diferite, nivelul mai slab al funcţiei la vârstnici îi poate expune la un risc mai mare de reacţii adverse. Când se prescrie un medicament unui pacient vârstnic, trebuie luată în considerare posibilitatea ca mecanismele de excreţie hepatică sau renală să fie afectate. Reacţiile adverse la medicamente pot fi mai puţin zgomotoase la vârstnici decât la restul populaţiei. iar medicul trebui să fie atent la posibilitatea ca semnele sau simptomele pacientului să reflecte un efect advers al medicaţiei.

Din punct de vedere al etiologiei, cele mai multe reacţii adverse la medicamente pot fi prevenite, iar studiile recente, folosind o abordare analitică a sistemelor, au sugerat că cea mai comună insuficienţă de sistem asociată unei reacţii adverse la medicamente constă în răspândirea insuficientă a cunoştinţelor despre medicamente, privitor la prescrierea şi administrarea lor. Majoritatea reacţiilor adverse se clasifică în două grupe. Cele mai frecvente rezultă din acţiunea farmacologică exagerată, dar anticipată, a medicamentului.

Alte reacţii adverse decurg din efecte toxice, fără legătură cu acţiunile farmacologice dorite. Acestea din urmă sunt deseori imprevizibile, sunt frecvent severe şi sunt rezultatul unor mecanisme recunoscute, dar şi al unora nedescoperite. Unele mecanisme, nelegate de activitatea farmacologică primară a medicamentului, includ citotoxicitatea directă, iniţierea unor răspunsuri imune anormale şi perturbări ale proceselor metabolice la persoanele cu defecte enzimatice genetice. Înţelegerea suplimentară a diferenţelor interindividualizate în expresia enzimelor responsabile de metabolizarea medicamentelor a contribuit la înţelegerea unor reacţii adverse medicamentoase care anterior erau considerate idiosincrazice.

De exemplu, hemotoxicitatea dapsonei, care include hemoliza la pacienţii cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază (G6PD), ca şi agranulocitoza, se presupune a fi datorată metabolizării, pe calea unor enzime specifice ale citocromului P450, la metabolitul său hidroxilaminat. Măsura în care dapsona este convertită la acest metabolit toxic depinde de activitatea acestor enzime ale citocromului P450, specifică fiecărui individ, care, astfel, determină susceptibilitatea individuală la reacţia adversă. Invers, cunoaşterea enzimei responsabile de producerea metabolitului toxic poate face posibilă coadministrarea de inhibitori enzimatici specifici, care vor preveni efectul toxic.

Prin luarea în consideraţie de la început a factorilor cunoscuţi ca modificând acţiunea medicamentelor, aceste reacţii adverse pot fi deseori prevenite. Cauza uzuală a acestor reacţii este concentraţia anormal de mare a medicamentului la nivelul receptorului (locul de acţiune), datorită variabilităţii farmacocinetice. De exemplu, reducerea volumului de distribuţie, a ratei metabolismului sau a ratei de excreţie, toate determină o concentraţie a medicamentului la nivelul receptorului mai mare decât cea aşteptată, cu o creştere consecutivă a efectului farmacologic. Recent, au fost identificaţi citocromii P450 specifici implicaţi în metabolismul medicamentelor.

Recunoaşterea distribuţiei polimorfe a unora din aceste activităţi enzimatice într-o populaţie explică variabilitatea interindividuală a clearance-ului medicamentului. De asemenea, odată cu realizarea de teste simple pentru a caracteriza activitatea individuală a citocromului P 450 specific, va fi posibil să se identifice, în avans, persoanele cu un risc particular de reacţii adverse, dependente de concentraţia medicamentului.. Pentru enzimele a căror activitate este distribuită polimorf, o proporţie din populaţie are o activitate enzimatică scăzută sau absentă. La aceste persoane, concentraţia medicamentului este mai mare decât cea normală şi poate avea efecte toxice. Dimpotrivă, când toxicitatea sau eficacitatea este produsă de un metabolit, la metabolizatorii lenţi toxicitatea sau eficacitatea vor fi limitate. Distribuţia polimorfă a enzimelor de metabolizare a medicamentelor poate explica unele efecte adverse, anterior etichetate ca idiosincrazice.

Intervin unele elemente descriptive cum ar fi alterarea curbei doză răspuns. Datorită unei sensibilităţi crescute a receptorului, această alterare determină un efect sporit al medicamentului la aceeaşi concentraţie. Un exemplu, este răspunsul la warfarină, la niveluri sanguine normale sau scăzute. Forma curbei doză-răspuns, poate, de asemenea, determina probabilitatea unor reacţii adverse la medicamente. Astfel, medicamentele ce prezintă o curbă doză-răspuns de tip abrupt sau un index terapeutic mic se asociază mai probabil cu o toxicitate legată de doză, deoarece o creştere mică a dozei produce o modificare mare a efectului farmacologic. O creştere a dozei medicamentelor care prezintă o cinetică neliniară, de tipul fenitoinei, poate produce o creştere mai mare a nivelului seric, determinând fenomene toxice.

Şi, în final, administrarea concomitentă a multor medicamente poate afecta farmacocinetica sau farmacodinamica acestora. Farmacocinetica poate fi afectată prin alterarea biodisponibilităţii, a legării proteinelor plasmatice sau a ratei de metabolizare sau excreţie. Farmacodinamica poate fi modificată de un alt medicament, care concurează pentru aceleaşi situsuri de pe receptor, împiedicând medicamentul să ajungă la locul său de acţiune sau care antagonizează sau creşte efectul farmacologic. Inhibarea metabolizării unui medicament de către altul poate avea loc atunci când ambele medicamente se leagă de acelaşi citocrom P450. De aceea, odată cu identificarea citocromului P450 specific, responsabil de metabolismul unui anume medicament, anticiparea interacţiunilor medicamentoase are o bază mai ştiinţifică. Un exemplu important recent de astfel de mecanism este inhibarea metabolizării terfenadinei prin inhibitori ai CYP3A, de felul eritromicinei şi antimicoticelor sistemice. O astfel de inhibiţie a produs torsadă de vârfuri şi aritmii cardiace letale.

Am terminat pentru azi... Nu uitaţi că mâine este sărbătoarea ce declanşează sărbătorile de sfârşit de an, Sfântul Nicolae!

Dragoste, Înţelegere şi Recunoştinţă!!!

Dorin, Merticaru