Principiile terapiei medicamentoase (7)

Am ajuns la toxicitatea nelegată de activitatea farmacologică primară a medicamentelor şi voi începe cu reacţiile citotoxice. Înţelegerea aşa-numitor reacţii idiosincrazice a fost mult îmbunătăţită prin recunoaşterea faptului că multe dintre acestea se datorează legării ireversibile a medicamentului sau metaboliţilor săi de macromolecule tisulare, prin legături covalente.

Unele substanţe carcinogene, de tipul agenţilor alchilanţi, se combină direct cu ADN-ul. De obicei, legăturile covalente se produc numai după activarea metabolică a medicamentului, prin formarea de metaboliţi reactivi. Această activare are loc, de obicei, în sistemul oxidazic microzomal cu funcţie mixtă, sistem enzimatic responsabil de metabolizarea multor medicamente.

În cursul metabolizării medicamentului, metaboliţii reactivi se pot lega covalent la macromoleculele tisulare, determinând lezarea ţesutului conjunctiv. Datorită reactivităţii acestor metaboliţi, legăturile covalente se produc deseori în apropierea locului lor de formare. În mod caracteristic, acela este ficatul, dar sistemul oxidazic cu funcţie mixtă se găseşte şi în alte ţesuturi. Un exemplu al acestui tip de reacţie adversă medicamentoasă este hepatotoxicitatea asociată cu izoniazida. Acest medicament este metabolizat în principal prin acetilare la acetilizoniazidă, care apoi este hidrolizată la acetilhidrazidă.

Metabolizarea ulterioară a acetilhidrazidei de către sistemul oxidazic cu funcţie mixtă duce la eliberarea unor metaboliţi reactivi, care se leagă covalent de macromolecule hepatice, determinând necroză hepatică. Administrarea unor medicamente care cresc activitatea sistemului oxidazic microzomal cu funcţie mixtă (de exemplu, fenobarbitalul sau rifampicina) concomitent cu izoniazida este asociată cu o producţie crescută de metaboliţi reactivi, cu formarea unui număr mare de legături covalente şi cu un risc mai mare de leziuni hepatice. necroza hepatică produsă prin supradozarea acetaminofenului este, de asemenea, determinată de metaboliţi reactivi. În condiţii normale, aceşti metaboliţi sunt epuraţi prin combinarea cu glutationul hepatic.

Când glutationul este epuizat, metaboliţii se leagă de proteinele hepatice, provocând leziuni ale hepatocitelor. Necroza hepatică produsă prin ingestia de acetaminofen poate fi prevenită, sau cel puţin atenuată, prin administrarea de substanţe precum tipul N-acetilcisteinei, care reduce legarea metaboliţilor electrofili de proteinele hepatice. Riscul de necroză hepatică este crescut la pacienţii care primesc medicamente de tipul fenobarbitalului, care creşte rata metabolizătii medicamentoase şi a producţiei de metaboliţi toxici. Este probabil, deşi încă nu s-a demonstrat, că alte reacţii idiosincrazice sunt provocate de legarea covalentă a metaboliţilor reactivi de macromoleculele tisulare, cu efect citotoxic direct sau prin iniţierea unui răspuns imun.

Acum, despre mecanismele imune. Majoritatea agenţilor farmacologici au o imunogenitate scăzută, deoarece sunt molecule mici, cu greutate moleculară sub 2000. Stimularea sintezei de anticorpi sau sensibilizarea limfocitelor sub acţiunea unui medicament ori a unui metabolit al acestuia necesită de obicei activarea in vivo şi legarea covalentă de proteine, glucide sau acizi nucleici. Stimularea sintezei de anticorpi sub acţiunea unui medicament poate media lezarea tisulară prin unul sau mai multe mecanisme, Anticorpii pot ataca medicamentul când acesta este ataşat la o celulă printr-o legătură covalentă, producând distrugerea celulei. Acest mecanism se produce în anemia hemolitică indusă de penicilină.

Complexele anticorp-antigen medicamentos pot fi absorbite pasiv pe suprafaţa unei celule, care este apoi distrusă prin activarea complementului (acest mecanism apare în trombocitopenia indusă de chinină şi chinidină). Medicamentele sau metaboliţii lor activi pot produce alterări ale ţesuturilor gazdă, făcându-l antigenic şi stimulând sinteza de autoanticorpi. de exemplu, hidralazida şi procainamida pot modifica chimic conţinutul nuclear, stimulând formarea anticorpilor antinucleari şi provocând ocazional lupus eritematos. Sinteza de autoanticorpi poate fi stimulată de medicamente care nici nu interacţionează cu antigenele gazdei, nici nu au asemănare cu ţesutul gazdă (de exemplu, alfa-metildopa stimulează frecvent formarea de anticorpi faţă de eritrocitele gazdei, cu toate că medicamentul în sine nu se ataşează la eritrocit şi nici nu are similarităţi structurale cu determinanţii antigenici de pe suprafaţa eritrocitelor).

Aplazia eritrocitară indusă de medicamente are la bază o reacţie imunologică faţă de medicamente. Formarea eritrocitelor în culturile de măduvă osoasă poate fi inhibată de fenitoină şi de IgG purificată obţinută de la un pacient cu aplazie eritrocitară pură datorată fenitoinei. Boala serului este determinată de depozitarea complexelor anticorp-medicament circulante pe suprafaţa endoteliului. Are loc activarea complementului, sunt generaţi local factori chemotactici şi se dezvoltă un răspuns inflamator la locul fixării acestor complexe. Pot să apară artralgii, urticarie, limfadenopatie, glomerulonefrită sau cerebrită.

Actualmente, penicilina este cea mai frecventă cauză a bolii serului. Multe medicamente, în particular agenţi antimicrobieni, induc sinteza de IgE, care se ataşează de membranele mastocitelor. Contactul cu un antigen medicamentos iniţiază o serie de fenomene biochimice în interiorul mastocitului, având ca rezultat eliberarea unor mediatori care pot produce urticarie, respiraţie şuierată, rinoree, congestie şi ocazional hipotensiune (caracteristice anafilaxiei). Medicamentele pot stimula, de asemenea, răspunsul imun mediat celular. Substanţele administrate topic pot interacţiona cu grupările sulfhidril sau amino de la nivelul pielii şi reacţionează cu limfocite sensibilizate, producând rash-ul caracteristic dermatitei de contact. Alte tipuri de rash pot să apară, de asemenea, în urma interacţiunii dintre factorii serici, medicamente şi limfocitele sensibilizante. Nu este cunoscut rolul limfocitelor activate de medicament în mecanismele imune răspunzătoare de distrucţia tisulară viscerală.

Şi, ar mai fi câte ceva de prezentat despre toxicitatea asociată cu defectele enzimatice determinate genetic. În porfirii, medicamentele care stimulează activitatea enzimelor situate înaintea enzimei deficitare în calea de biosinteză a porfirinelor pot creşte cantitatea de precursori porfirinici, care se acumulează proximal de enzima deficitară. pacienţii cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază (G6PD) dezvoltă anemie hemolitică la administrarea de primachină şi un număr de alte medicamente care nu determină hemoliză la pacienţii care au cantităţi adecvate ale acestei enzime.

Să trecem acum la diagnostic! Manifestările bolilor induse de medicamente seamănă, de obicei, cu cele ale altor boli şi un set dat de manifestări poate fi produs de medicamente diferite. Recunoaşterea rolului unui medicament sau al unor medicamente într-o boală depinde de aprecierea unor posibile reacţii adverse la medicamente în orice boală, de identificarea unei legături temporale între administrarea medicamentului şi apariţia bolii, precum şi de similitudinea cu manifestările provocate frecvent de anumite droguri. Au fost descrise numeroase asociaţii între anumite medicamente şi reacţii specifice, dar există întotdeauna un "prim caz" pentru o nouă asociere şi orice medicament trebuie suspectat drept cauză a unui efect advers atunci când cadrul clinic este sugestiv. Boala legată de o acţiune farmacologică a medicamentului este adesea mai uşor de recunoscut decât cea de natură imunologică sau prin alte mecanisme.

De exemplu, reacţii adverse de tipul aritmiilor cardiace la pacienţii care primesc digitală, hipoglicemia la cei care primesc insulină şi sângerările la pacienţii ce primesc anticoagulante pot fi mai uşor legate de administrarea acestor medicamente, spre deosebire de simptome de tipul febrei sau rash-ului care pot fi provocate de multe medicamente sau alţi factori. Odată suspectată o reacţie adversă, întreruperea administrării medicamentului incriminat, urmată de dispariţia reacţiei adverse este o dovadă prezumptivă de afecţiune produsă de medicament. Dovada hotărâtoare poate fi adusă prin reintroducerea precaută a medicamentului şi observarea reapariţiei reacţiei. Aceasta este necesar numai dacă confirmarea este utilă pentru tratamentul ulterior al pacientului şi dacă manevra nu implică un risc excesiv. În cazul reacţiilor adverse dependente de concentraţia medicamentului, scăderea dozei poate fi urmată de dispariţia reacţiilor, iar creşterea dozei poate duce la reapariţia lor. Atunci când se bănuieşte o reacţie alergică, readministrarea medicamentului ar putea fi riscantă, deoarece este posibilă apariţia şocului anafilactic.

Readministrarea nu este indicată în aceste condiţii, în afară de cazul în care nu sunt disponibile medicamente alternative, iar tratamentul este absolut necesar. Dacă pacientul primeşte mai multe medicamente în momentul în care se suspectează o reacţie adversă, medicamentele incriminate cel mai probabil în producerea acestora pot fi obişnuit identificate. Toate medicamentele trebuie întrerupte imediat sau, dacă nu este posibil, ele pot fi întrerupte pe rând, începând cu cel bănuit cel mai mult de reacţii adverse, iar pacientul trebuie monitorizat pentru observarea ameliorării simptomatologiei. Timpul necesar pentru dispariţia efectelor adverse dependente de concentraţia medicamentului depinde de perioada de timp în care concentraţia scade sub nivelul asociat cu efecte adverse şi aceasta depinde, la rândul său, de concentraţia sanguină iniţială şi de rata eliminării sau metabolizării medicamentului.

Efectele secundare ale medicamentelor cu timp de înjumătăţire lung, de tipul fenobarbitalului, dispar în timp îndelungat. Medicamentele recunoscute ca producând un număr de reacţii adverse sunt într-un număr destul de mare şi sunt inserate în tabele bine documentate (chiar dacă unele sunt mai puţin cunoscute), concentrându-se asupra acelora care sunt suficient de nocive pentru a fi luate în considerare.

Aceste tabele sunt utilizate pentru a sugera medicamentul care determină cel mai probabil o reacţie adversă, iar absenţa unui medicament din aceste tabele nu exclude posibilitatea implicării acestuia în acea reacţie adversă. Au fost identificaţi anticorpi serici la unele persoane cu alergii medicamentoase, implicând elementele figurate sanguine, cum ar fi agranulocitoza, anemia hemolitică şi trombocitopenia. De exemplu, atât chinina, cât şi chinidina, pot produce agregare plachetară in vitro, în prezenţa complementului şi a serului provenit de la un pacient care a dezvoltat o trombocitopenie după administrarea unuia dintre aceste medicamente. Este important pentru diagnostic să obţinem de la pacient un istoric al terapiei urmate.

Atenţia trebuie îndreptată atât către medicamentele care se eliberează fără reţetă, cât şi către cele eliberate numai cu reţetă. Fiecare medicament poate fi responsabil de efecte secundare şi pot să apară interacţiuni adverse între cele eliberate cu reţetă şi cele eliberate fără reţetă. În plus, se întâmplă frecvent ca pacienţii să fie sub îngrijirea mai multor medici, de aceea pacienţilor li se pot recomanda medicamente cu efect sinergic, analog, cumulativ sau opus, dacă medicii nu sunt avizaţi asupra istoricului medicamentelor administrate pacientului. Înainte de a-i prescrie orice fel de medicaţie, fiecare medic trebuie să se informeze asupra medicamentelor pe care le-a primit pacientul, cel puţin în ultimele 30 zile.

O sursă de expunere la un medicament suplimentar, frecvent omisă, este terapia topică (de exemplu, un pacient care acuză simptome asociate bronhospasmului poate să omită faptul că foloseşte un beta blocant pentru uz oftalmic, dacă nu este întrebat în acest sens). Deseori, există antecedente de reacţii adverse la medicamente ale pacientului. Deoarece asemenea pacienţi au predispoziţie pentru afecţiuni induse de medicamente, anamneza în această privinţă reprezintă o precauţie suplimentară pentru prescrierea medicamentelor. Pot fi identificaţi pacienţii cu anomalii biochimice, cum ar fi deficitul de G6PD eritrocitară.

Cei mai mulţi pacienţi cu deficit de G6PD sunt negri sau provin din zona mediteraneană. Crizele hemolitice induse de medicamente pot fi evitate prin testarea activităţii enzimatice înainte de administrarea medicamentelor care pot determina reacţia. În mod similar, pacienţii cu un nivel seric anormal al pseudocolinesterazei pot avea apnee prelungită atunci când primesc succinilcolină.

Voi finaliza această postare cu nişte comentarii generale. Nici un medicament nu este complet lipsit de efecte secundare, iar un efect secundar la un pacient poate fi efectul farmacologic dorit pentru un alt pacient. Reglementările curente privind medicamentele permit medicilor să aibă o încredere considerabilă în puritatea, biodisponibilitatea şi eficacitatea medicamentelor pe care le prescriu. Totuşi, medicii trebuie să cântărească bine toxicitatea potenţială în raport cu beneficiile posibile. Astfel, toxicitatea care ar fi acceptată în cazul unui agent neoplazic eficient nu este permisă la contraceptivele orale.

Datorită numărului mic de pacienţi trataţi, necesari în studiile premarketing, nu pot fi identificate reacţiile adverse rare, de aceea, prima responsabilitate pentru identificarea şi raportarea acestor efecte revine clinicianului, prin folosirea unor variante sisteme naţionale de raportare a reacţiilor adverse. Publicarea unei reacţii adverse recent identificate poate stimula, într-un timp scurt, raportarea unor reacţii similare, care anterior nu erau recunoscute. Prevenirea reacţiilor adverse la medicamente implică, în primul rând, un indice mare de suspiciune că apariţia unui nou semn sau simptom poate fi legată de medicament.

Reducerea dozei sau întreruperea medicaţiei suspectate clarifică de obicei problema reacţiilor toxice dependente de concentraţia medicamentului. Medicii trebuie să cunoască bine reacţiile adverse obişnuite ale medicamentelor pe care le utilizează, iar atunci când au dubii să consulte literatura de specialitate.
Gata şi pentru acest post. Data viitoare voi aborda un subiect deosebit de interesant din punct de vedere al medicinei clasice "extrapolată" în noua medicină, cel legat de fiziologia şi farmacologia sistemului nervos vegetativ.

Nu uitaţi de sărbătoarea de Sfântul Nicolae! La mulţi ani tuturor celor ce îşi serbează azi numele! Nu uitaţi să vă puneţi dorinţe! Sfântul Nicolae nu este numai cel ce are nuiaua la el pentru cei obraznici, dar este şi cel care împlineşte dorinţele... Şi, bineînţeles, Dragoste, Recunoştinţă şi Înţelegere!

Dorin, Merticaru