Șocul (2)

Deci, am ajuns la şocul septic. Tulburarea metabolismului celular prin efectele mediatorilor inflamației joacă un rol principal în patogeneza şocului septic şi poate fi importantă şi în alte forme de şoc.

Între aceşti mediatori se remarcă citokinele, cum ar fi factorul de necroză tumorală (tumor necrosis factor - TNF), interleukina (IL) 1, IL-2, interferonul, eicosanidele şi factorul de activare plachetară (PAF). TNF activează celulele inflamatorii, stimulează eliberarea altor citokine inflamatorii, promovează exprimarea moleculelor de adeziune atât pe celulele endoteliale cât şi pe neutrofile, activează căile coagulării, scade potențialul de membrană, produce vasodilataţie arteriolară, creşte permeabilitatea microvasculară şi poate bloca direct unele căi intracelulare, ducând la disfuncţie celulară.

IL-1 are efecte similare şi potenţează efectele TNF. Interferonul favorizează eliberarea TNF şi a IL-1 şi poate acţiona sinergic cu aceste citokine în realizarea efectului citotoxic. PAF favorizează şi el eliberarea de TNF şi eicosanide şi creşte în mod marcat permeabilitatea microvasculară. Radicalii liberi sunt radicali de oxigen reactivi care reacționează cu o varietate de alte molecule, inactivând proteine, lezând ADN-ul şi, cel mai important, inducând peroxidarea lipidelor din membrane.

Producţia masivă de radicali liberi poate apare după ischemie şi reperfuzia ce îi urmează. În şoc, ischemia celulară şi acumularea intracelulară de calciu pot activa proteaza intracelulară şi pot converti xantindehidrogenaza, care reciclează ATP-ul, la xantinoxidază, care oxidează purinele cu formare de radicali de superoxid foarte toxici. Când oxigenul este reintrodus cu bruscheţe, se pot produce mari cantităţi de superoxizi şi sistemul de apărare endogen antioxidant al celulei poate fi depăşit. Peroxidarea lipidelor este un proces autoîntreţinut care alterează sever integritatea membranei.

Studii recente au sugerat două forme de exprimare a genelor ca răspuns la stres: răspunsul de fază acută şi cel de şoc termic. Răspunsul de fază acută la stimuli adverşi este implicat în  menținerea homeostaziei sistemice (tipuri specifice de celule exprimă gene diferite). Acest răspuns are ca şi corespondent clinic acumularea în plasmă de proteine numite generic reactanţi de fază acută sintetizaţi şi secretaţi de către ficat.

Răspunsul de şoc termic este un răspuns celular genetic implicat în menținerea homeostaziei sistemice (proteinele sintetizate acționează intracelular şi nu pot fi măsurate în sânge). Unele proteine de acest tip funcționează ca şi "cărăuşi moleculari", care joacă un rol în gruparea, stabilizarea şi translocarea proteinelor nou sintetizate.

Alte proteine "de şoc termic" par a fi implicate în programul genetic de moarte celulară, cunoscut sub denumirea de apoptoză, un mecanism fiziologic care în mod normal îndepărtează celulele îmbătrânite. Deşi a fost demonstrat că inducerea acestor proteine face celulele mai rezistente la şoc, noi dovezi sugerează că exprimarea exagerată a lor poate fi fatidică în şoc.

Inducerea răspunsului şoc termic poate anula atât faza acută, cât şi exprimarea altor gene importante în funcţia sintetică. Executarea acestui program genetic de apărare celulară de către celule individuale poate să nu fie în beneficiul organismului ca întreg. În plus, faţă de anularea unor programe vitale de exprimare genetică, inducerea proteinelor de soc termic poate iniţia de asemenea moarte celulară programată.

Să vedem cum se ajunge la leziuni ireversibile, înțelegerea trecerii de la disfuncţii celulare reversibile la leziuni celulare ireversibile fiind importantă pentru înțelegerea patogenezei şocului. Este cunoscut faptul că acesta apare prin autoamplificarea şi autoîntreţinerea procesului inflamator. În mod obişnuit, activarea sistemului inflamator induce mecanisme invers reglatorii antiinflamatorii.

Dacă stimulul inflamator este suficient de sever sau prelungit, răspunsurile autocrin şi paracrin pot duce la dezvoltarea unor circuite de feed-back pozitive. Activarea celulelor endoteliale duce în mod obişnuit la exprimarea moleculelor de adeziune şi eliberează factori chemotactici şi citokine proinflamatorii. În şoc, aceste procese sunt excesive şi necontrolate.

Macrofagele şi neutrofilele aderente, în schimb, devin hiperactive şi eliberează mari cantităţi de mediatori ai inflamației. Mecanisme de autoîntreţinere similare pot fi observate după leziuni determinate de radicali liberi, în care peroxidarea lipidelor duce la inițierea unui ciclul de autooxidare. În final, leziunile acumulate într-o celulă pot atinge un prag la care apare autodistrugerea.

Cum se ajunge la disfuncţia de organ? Manifestările clinice ale şocului variază, deoarece fiecare organ este afectat diferit, în funcţie de severitatea deficitului de perfuzie, cauza primară a şocului, şi de disfuncţiile prezente deja ale organului. Dacă insuficienţa respiratorie persistă şi apar disfuncţii celulare extinse, rezultă disfuncţia multiorganică. Insuficienţa multiorganică poate fi fatală, chiar fără un număr foarte mare de celule moarte, dacă disfuncţia celulară este îndeajuns de severă pentru a interfera cu funcţionarea organului într-o manieră incompatibilă cu viaţa.

În cazul inimii, disfuncţia cardiacă este frecventă în şocul circulator. În şocul cardiogen, această disfuncţie apare de obicei după infarct sau după ischemie miocardică. Disfuncţia miocardului, la rândul său, poate exacerba ischemia miocardică, instalându-se un cerc vicios. Creşterea presiunilor diastolice ventriculare ce apare în insuficienţa cardiacă, reduce gradientul presional pentru perfuzia coronarelor, iar stresul de perete adiţional măreşte cererea de oxigen.

Tahicardia scade timpul disponibil pentru umplerea diastolică, compromiţând şi mai mult fluxul sanguin coronarian. Ischemia scade şi complianţa diastolică, crescând şi mai mult presiunile diastolice ventriculare. În alte forme de şoc, în special în sepsis, ischemia este mai puţin importantă, disfuncţia miocardului asociindu-se cu eliberarea de substanţe depresoare ale miocardului în circulaţie. Hipertensiunea pulmonară şi postsarcina ventriculară dreaptă crescută pot determina insuficienţă cardiacă dreaptă după embolie pulmonară şi pot contribui la limitarea debitului cardiac în sepsis. Reactivitatea scăzută a miocardului la catecolamine şi disfuncţia diastolică pot şi ele contribui la disfuncţia miocardică în sepsis.

Din punct de vedere al afectării creierului, cei mai mulţi pacienţi cu insuficienţă circulatorie prezintă tulburări ale stării mentale, în general manifestate prin confuzie. Etiologia este multifactorială, hipoperfuzia, hipoxemia, anomaliile acido-bazice şi tulburările electrolitice fiind principalele contribuitoare. Autoreglarea cerebrală compensează până la un punct hipoperfuzia, dar atunci când presiune arterială este mai mică de 60 mmHg, compensarea începe să devină insuficientă şi hipoperfuzia cerebrală critică duce la leziuni ischemice.

La nivelul plămânilor, disfuncţia pulmonară apare devreme în şoc. Leziuni pulmonare acute determină scăderea complianţei, tulburarea schimburilor de gaze şi şuntarea sângelui prin arii neventilate. Consecinţa clinică a acestei leziuni, hipoxemia severă cu infiltrate pulmonare bilaterale şi presiuni de umplere normale, constituie sindromul de detresă respiratorie acută (SDRA). Efortul respirator creşte odată cu mărirea necesităţilor de oxigen a muşchilor respiratori şi instalarea hipoperfuziei tisulare.

Pot apare oboseala muşchilor respiratori şi insuficienţa pulmonară, fiind necesară ventilaţia asistată. Markerii patologici la debutul SDRA sunt agregate de neutrofile şi fibrina din microvascularizaţia pulmonară. În evoluţie apare o extindere a inflamaţiei în interstiţiu şi alveole şi exsudarea unui lichid proteic în spaţiul alveolar. Fibroza şi cicatrizarea apar în stadiile finale.

La nivelul rinichilor, perfuzia renală este compromisă în insuficienţa circulatorie, în parte din cauza direcţionării preferenţiale a fluxului sanguin către inimă şi creier şi mai puţin spre rinichi. Creşterea tonusului arteriolei aferente compensează iniţial scăderea fluxului sanguin renal şi menţine perfuzia glomerulară. Când mecanismul compensator este depăşit, reducerea fluxului sanguin cortical poate duce la necroză tubulară acută şi insuficienţă renală. Agresiuni asociate cum ar fi medicamentele nefrotoxice, substanţele de contrast intravenoase sau rabdomioliza pot exacerba leziunea renală în şoc.

Am ajuns la afectările ficatului şi tractului gastrointestinal. Lezarea ficatului prin hipoperfuzie este frecvent complicată în şocul septic şi traumatic de activarea celulelor Kuppfer şi eliberarea de citokine. Afectarea funcţiilor metabolice ale ficatului constă în tulburarea atât a sintezei, cât şi a detoxificării. Epurarea fagocitară în sistemul reticuloendotelial hepatic este şi ea afectată. Lezarea parenchimului hepatic este reflectată de creşterea nivelurilor de transaminaze, lacticdehidrogenază şi bilirubină. Scăderea nivelurilor de albumină şi factorilor de coagulare indică reducerea capacităţii de sinteză.

Creşterea marcată a transaminazelor poate fi întâlnită în hipoxemia sau hipotensiunea marcată ("ficatul de şoc") dar acestea sunt tranzitorii şi se ameliorează rapid cu reperfuzia. Lezarea ischemică a ficatului afectează centrul lobului hepatic (capătul venos) în special, cu o relativă cruţare a capătului portal (arterial), această situaţie fiind ilustrată morfopatologic de congestia centrală şi necroza centrotubulară.

În şocul septic, colestaza intrahepatică poate fi prezentă, cu o creştere marcată a bilirubinei şi doar o creştere mai modestă a transaminazelor, aceste modificări reflectând disfuncţia canaliculelor biliare datorată toxinelor bacteriene. Fluxul sanguin în organele splahnice este compromis în şocul circulator, deoarece sângele este direcţionat în altă parte. Apare ischemia intestinală şi leziunea poate fi exacerbată în continuare prin eliberarea ulterioară de radicali liberi în timpul reperfuziei datorată resuscitării.

S-a emis ipoteza că leziunea de ischemie/ reperfuzie poate compromite integritatea mucoasei intestinale, ceea ce duce la translocarea de toxine bacteriene, deşi aceasta nu a fost demonstrată cu exactitate la pacienţi. Hipoperfuzia splanhnică poate determina şi ulcer de stres, ileus şi malabsorbţie, ocazional putând apare şi colecistita alitiazică sau pancreatita.

Voi finaliza acest post cu câteva prezentări despre ultima afectare "importantă" datorată şocului, cea de la nivelul sistemului hematologic. Anomaliile coagulării sunt frecvente atât în şocul septic, cât şi în cel traumatic. Trombocitopenia poate apare prin hemodiluţie asociată cu supraîncărcarea volemică sanguină.

Trombocitopenia în sepsis este frecventă, de obicei mediată imunologic şi se complică frecvent prin boala primară sau medicaţie. Activarea cascadei coagulării în microvase poate duce la coagulare intravasculară diseminată, care determină trombocitopenie, anemie hemolitică microangiopatică, scăderea fibrinogenului şi apariţia produşilor de degradare ai fibrinei în circulaţie. Consumul microvascular de factori ai coagulării duce la scăderea nivelului acestora, cu hemoragie consecutivă.

În următorul post, cel de pe 30 mai, vom vorbi despre patogeneza formelor specifice de şoc.

Să avem parte numai de bine, înţelegere, dragoste şi recunoştinţă!

Dorin, Merticaru