Icterul (1)

Uite şi un post suplimentar... Simt că trebuie să termin cu prezentarea semnelor bolii cât mai repede deoarece medicina alopată pare (la propriu) destul de ineficientă şi plictisitoare, ca argumentaţie (acesta fiind motivul pentru care am decis să plec de la acumulările/ observaţiile ei în abordarea Noii Medicine)... Dar, despre toate acestea vom discuta abia când voi face un epilog al semnelor bolii (sper ca acesta să "vină" cât mai repede)... La treabă!

Acumularea bilirubinei în curentul sanguin provoacă pigmentarea galbenă a plasmei, ducând la colorarea ţesuturilor bogat perfuzate. Nivelurile bilirubinei serice cresc când producţia ei din hem depăşeşte metabolismul şi excreţia sa. Dezechilibrul dintre producţie şi "metabolizare" poate proveni fie din eliberarea excesivă a precursorilor de bilirubină în fluxul sanguin, fie din procese fiziologice care împiedică preluarea hepatică, metabolismul sau excreţia acestui metabolit.

Clinic, hiperbilirubinemia apare ca icter, pigmentarea galbenă a pielii şi sclerelor. Icterul poate fi de regulă detectat când nivelul bilirubinei serice depăşeşte 34-43 micromol/ l sau aproximativ dublu faţă de limita superioară a valorilor normale, dar poate fi detectabil la niveluri mai mici de bilirubină la pacienţii cu piele deschisă la culoare şi anemie severă. Invers, icterul este frecvent mascat la indivizii cu piele închisă la culoare sau cu edeme.

Ţesutul scleral este bogat în elastină, care are o mare afinitate pentru bilirubină, astfel încât icterul scleral este de obicei un semn mai sensibil de hiperbilirubinemie decât icterul generalizat. Un semn la fel de precoce de hiperbilirubinemie este închiderea la culoare a urinei, care rezultă din excreţia renală a bilirubinei sub forma bilirubin-glucuronidului. În icterul pronunţat, pielea poate lua o nuanţă verzuie datorită oxidării unei părţi din bilirubina circulantă la biliverdină.

Acest efect este întâlnit mai frecvent în afecţiuni cu hiperbilirubinemie conjugată, accentuată sau de lungă durată, cum este ciroza. Alte cauze de coloraţie galbenă a pielii includ carotenemia, de regulă apărută ca rezultat al ingestiei şi absorbţiei de mari cantităţi de betacaroten şi compuşi pigmentari înrudiţi. Spre deosebire de hiperbilirubinemie, totuşi carotenemia nu provoacă icter scleral.

Pentru a înţelege mai bine mecanismele icterului este momentul să discutăm despre producţia şi metabolismul bilirubinei începând cu sursele şi caracterizarea chimică a bilirubinei serice. Concentraţiile serice normale ale bilirubinei variază între 5 şi 17 micromoli/ l. Mai mult de 90% din bilirubina serică la indivizii normali este sub formă neconjugată, o moleculă nepolară circulând ca un complex legat de albumină.

Restul este conjugat cu un grup polar (mai ales glucuronid) ceea ce o face hidrosolubilă şi astfel capabilă să fie filtrată şi excretată de rinichi. Când este măsurată prin teste clinice de rutină, fracţiunea directă sau conjugată este frecvent supraestimată, ducând la valorile normale raportate de 1,7-8,5 micromoli/ l. Aproximativ 80% din bilirubine circulantă derivă din eritrocitele îmbătrânite. Când eritrocitele circulante ating sfârşitul vieţii lor normale de aproximativ 120 zile ele sunt distruse de celulele reticuloendoteliale.

Oxidarea jumătăţii de hem disociate de hemoglobină în aceste celule generează biliverdină, care este apoi metabolizată la bilirubină. Aproximativ 15-20% din bilirubina circulantă derivă din alte surse, incluzând 1. eritropoieza ineficientă provenind din distrugerea eritrocitelor în maturizare în măduva osoasă şi 2. din metabolismul altor proteine ce conţin hem, dintre care cele mai cunoscute sunt citocromii hepatici, mioglobina musculară şi enzimele conţinând hem, larg răspândite. Bilirubina neconjugată eliberată în plasmă este strâns legată, dar necovalent, de albumină.

Anumiţi anioni organici, cum sunt sulfonamidele şi salicilaţii, sunt în competiţie cu bilirubina pentru situsurile de legare de albumină, permiţând pigmentului eliberat să intre în ţesuturi. În perioada neonatală, celulele creierului, în special cele din ganglionii bazali, au o afinitate pentru bilirubina neconjugată, facilitând retenţia sa în creier. Acest fenomen poate explica efectele neurotoxice ale hiperbilirubinemiei neonatale. Bilirubina conjugată este legată de albumină sub două forme, reversibilă şi ireversibilă. Legarea necovalentă, reversibilă, este similară cu cea a bilirubinei neconjugate, deşi complexul este mai puţin stabil.

Când este prezentă în ser pentru perioade lungi de timp (de exemplu, în colestază, obstrucţia biliară cu evoluţie lungă sau hepatita cronică activă), bilirubina conjugată poate forma un complex covalent ireversibil cu albumina denumită bilirubina delta sau biliproteina. Datorită ireversibilităţii legăturii, acest complex nu este excretat de rinichi. Această bilirubină delta are o viaţă de înjumătăţire serică similară cu cea a albuminei (15-20 zile) şi astfel rămâne detectabilă în ser până la câteva săptămâni după eliberarea căii biliare sau în timpul convalescenţei după boli hepatocelulare. Bilirubina este prezentă în lichidele corpului (lichide articulare, lichid pleural, lichidul cefalorahidian) proporţional cu conţinutul lor în albumină şi este absentă în secreţiile adevărate, cum sunt lacrimile, saliva şi sucul pancreatic. Apariţia icterului este de asemenea influenţată de fluxul sanguin şi de edeme, extremităţile paralizate şi edematoase având tendinţa de a rămâne necolorate.

Şi aşa, a venit momentul prezentării metabolismului hepatic al bilirubinei. Ficatul are rolul central în metabolismul pigmenţilor biliari. Acest proces poate fi împărţit în trei faze distincte: 1. preluarea/ captarea hepatică (Bilirubine neconjugată legată de albumină este prezentată celulei hepatice, unde complexul se disociază şi bilirubina nepolară intră în hepatocit prin difuziune sau transport prin membrana plasmatică.

Captarea şi depozitarea hepatocitară ulterioară a bilirubinei implică legarea bilirubinei de proteine citoplasmatice ce leagă anioni, în special ligandina/ glutation-S-transferaza B care împiedică efluxul bilirubinei înapoi în plasmă), 2. conjugarea (Bilirubina neconjugată este insolubilă în apă dacă nu este combinată cu o moleculă amfifilă cum este albumina. Deoarece albumina lipseşte din bilă, bilirubina trebuie convertită într-un derivat hidrosolubil înaintea excreţiei biliare. Acest proces este îndeplinit mai ales prin conjugarea bilirubinei cu acidul glucuronic, generând bilirubin-glucuronidul.

Reacţia de conjugare are loc în reticulul endoplasmic al hepatocitelor şi este catalizată de bilirubin-glucuronil transferază într-o reacţie în doi timpi) şi 3. excreţia în bilă (În condiţii normale, numai bilirubina conjugată poate fi excretată în bilă. Deşi procesul global nu este pe deplin înţeles, excreţia bilirubinei pare să fie un proces dependent de energie limitat la membrana canaliculară. Excreţia este etapa limitatoare de viteză în metabolismul hepatic al acestui pigment.

Excreţia deficitară duce la concentraţii scăzute de bilirubină şi efluxul concomitent al bilirubinei conjugate prin membrana sinusoidală a hepatocitului în curentul sanguin. Rolul traficului intracelular de proteine şi procesele de transport membranar în excreţia normală şi anormală a bilirubinei este încă insuficient înţeles). Din aceste trei faze, excreţia pare să fie etapa care limitează ritmul şi cea mai susceptibilă de a fi subminată când celula hepatică este afectată. Voi intra puţin în prezentarea unor detalii despre aceste faze.

Cât despre faza intestinală a metabolismului bilirubinei, după secreţia în bilă, bilirubina conjugată este transportată prin ductele biliare în duoden. Bilirubina conjugată nu este resorbită de mucoasa intestinală. Este fie excretată neschimbată în scaun, fie metabolizată de bacteriile ileale şi colonice la urobilinogen şi produşi înrudiţi. Urobilinogenul poate fi reabsorbit din intestinul subţire şi colon şi intră în circulaţia portală. O parte din urobilinogenul portal este preluat de ficat şi reexcretat în bilă, iar restul ocoleşte ficatul şi este excretat de rinichi. În condiţii normale, excreţia urinară zilnică de urobilinogen nu depăşeşte 4 mg.

Când preluarea şi excreţia hepatică a urobilinogenului este afectată (de exemplu, în boli hepatocelulare) sau producţia de bilirubină este mult mărită (de exemplu, în hemoliză), excreţia zilnică urinară de urobilinogen poate să crească semnificativ. Dimpotrivă, colecteraza sau obstrucţia biliară extrahepatică interferează cu faza intestinală a metabolismului bilirubinei şi duce la o producţie şi excreţie urinară de urobilinogen mult scăzute. Măsurarea urobilinogenului urinar poate astfel să fie un instrument util în a distinge cauzele posibile ale hiperbilirubinemiei.

Am ajuns la excreţia renală a bilirubinei. Urina nu conţine în mod normal bilirubină detectabilă prin teste clinice uzuale, deşi urme pot fi detectate prin procedee spectrofotometrice sensibile. Bilirubina neconjugată, fiind strâns legată de albumină, nu este filtrată de glomerulii renali. Deoarece nu există un proces de secreţie tubulară pentru bilirubină, bilirubina neconjugată nu este excretată în urină. Dimpotrivă, bilirubina conjugată este o moleculă polară mai puţin strâns legată de albumină. O fracţiune semnificativă circulă nelegată, este filtrată de glomerulii renali şi apare în urină. Prezenţa bilirubinei în urină este dovada hiperbilirubinemiei conjugate şi poate fi un punct de diferenţiere unic, precoce în evaluarea icterului.

Sărurile biliare măresc filtrarea glomerulară a bilirubinei conjugate şi în boli asociate cu săruri biliare circulante crescute (de exemplu, colestază, obstrucţie biliară extrahepatică) excreţia renală de bilirubină este semnificativ intensificată. Această excreţie renală crescută poate explica observaţia că bilirubina conjugată serică tinde să atingă un platou la niveluri sub 510-680 micromol/ l la pacienţii cu leziuni hepatocelulare grave.

Voi finaliza acest post abordând consecinţele fiziopatologice ale hiperbilirubinemiei. În cele mai multe cazuri, hiperbilirubinemia în sine are efecte fiziopatologice nesemnificative. Spre deosebire de sărurile biliare circulante ale căror niveluri sunt de asemenea ridicate în colestază şi obstrucţia biliară, bilirubina nu se va depozita în ţesuturile cutanate şi nu produce prurit. Totuşi, bilirubina plasmatică neconjugată care nu este legată de albumină poate traversa bariera hematoencefalică. În condiţii cum sunt cele din icterul neonatal sau sindromul Crigler-Najjar tipul I sau II, concentraţii foarte mari de bilirubină neconjugată se pot acumula, iar difuzia bilirubinei în sistemul nervos central care rezultă poate provoca encefalopatie (icter nuclear) şi afectare permanentă a funcţiei nervoase. Riscul de icter nuclear este mărit de condiţiile care favorizează niveluri circulante crescute de bilirubină nelegată, neconjugată, cum sunt hemoliza, hipoalbuminemia, acidoza şi niveluri crescute ale compuşilor care intră în competiţie cu bilirubina pentru legarea de albumină, cum sunt acizii graşi liberi şi medicamentele.

Concentraţiile ridicate de bilirubină neconjugată pot fi scăzute prin îndepărtarea acestor factori favorizanţi şi prin facilitarea excreţiei biliare de bilirubină neconjugată. Expunerea la lumină albastră determină modificări de conformaţie ale bilirubinei neconjugate, făcând-o mai polară şi mai hidrosolubilă. Aceşti fotoizomeri sunt preluaţi şi excretaţi de ficat şi rinichi, fără a necesita conjugare. Tratamentul intens cu lumină albastră poate asigura o izomerizare suficientă a bilirubinei neconjugate care circulă liber prin piele, pentru a preveni icterul nuclear la pacienţii cu icter neonatal.

Cred că mai am cel puţin două posturi pentru icter... Aşa că, sper să trag tare să termin mai repede...

O săptămână bună tuturor!

Dorin, Merticaru