Hirsutismul și virilizarea

Trebuie să "trag tare" şi azi deoarece voi putea finaliza grupul de tulburări urogenitale...

Hirsutismul, tip masculin de creştere a părului la femei, este o problemă obişnuită, dar dificil de abordat. Distribuţia şi creşterea părului la persoanele normale se află sub control complex genetic şi endocrin, de aceea există o variabilitate considerabilă în creşterea părului printre bărbaţii şi femeile normale.

În consecinţă, creşterea anormală a părului este dificil de definit. Unii pacienţi solicită atenţie medicală pentru ceea ce medicul poate considera un defect cosmetic nesemnificativ. Alţii, datorită diferenţelor personale şi culturale, pot să nu fie deranjaţi de grade surprinzătoare ale hirsutismului. Problema centrală în abordarea acestor pacienţi este separarea acelor situaţii, rare, în care hirsutismul este o manifestare a unei boli serioase şi curabile, de majoritatea femeilor hirsute la care excesul de păr este, în principal, o problemă cosmetică.

Să abordăm, mai întâi, elementele legate de controlul creşterii şi distribuţiei normale a părului. Voi începe cu abordarea controlului endocrin. Androgenii sunt determinaţi majori ai distribuţiei părului la ambele sexe. Există trei androgeni circulanţi la femei: dehidroepiandrosteronul, produs în suprarenală, androstendionul care este produs în mod egal în suprarenală şi ovar şi testosteronul, care este deopotrivă secretat de ovar şi suprarenală şi format în ţesutul extraglandular din dehidroepiandrosteronul şi androstendionul circulanţi.

Producţia androgenilor din suprarenală este reglată în primul rând de adrenocorticotropină, în timp ce secreţia androgenică ovariană este reglată de hormonul luteinizant (LH). Aceşti androgeni diferiţi trebuie transformaţi în testosteron (sau dihidrotestosteron) înainte de a se lega de receptorul androgenic al celulelor ţintă şi a induce un răspuns androgenic. Astfel, androgenii suprarenalieni virilizează numai în măsura în care servesc ca precursori pentru testosteron şi dihidrotestosteron.

Câteva tipuri de relaţii pot fi definite între creşterea părului şi androgeni la indivizii normali. Creşterea genelor, sprâncenelor şi a părului de pe corp nu este dependentă de androgeni. Părul axial şi pubian este sensibil la mici cantităţi de androgeni, creşterea părului în aceste regiuni începând în momentul adrenarhei sub controlul androgenilor suprarenalieni şi este aproximativ egală la bărbaţi şi femei. Creşterea părului în anumite regiuni, cum ar fi faţa, triunghiul pubian superior, pieptul şi urechile, este mai tipică la bărbaţi şi pare să necesite niveluri mai mari de androgen produse în testicule.

În sfârşit, părul scalpului prezintă regresie mediată androgenic. Motivul pentru care diferite regiuni ale corpului răspund diferenţiat la acelaşi androgen sau unul asemănător este necunoscut. Metabolismul androgenilor poate diferi în locuri diferite. Foliculul pilos, ca şi alte ţinte androgenice, necesită conversia testosteronului la dihidrotestosteron pentru exprimarea acţiunii androgenice şi foliculii piloşi din toate regiunile corpului efectuează această conversie.

Mai mult decât atât, acelaşi receptor care este esenţial pentru acţiunea androgenică în alte celule, mediază efectele dihidrotestosteronului în foliculul pilos. Tulburările genetice cu producţie normală de testosteron, dar cu absenţa receptorului androgenic, se manifestă cu deficienţa sau absenţa părului axilar, pubian, facial, de pe trunchi şi membre. Diferenţele regionale în responsivitatea androgenică a părului la indivizii normali poate fi, de asemenea, consecinţa diferenţelor regionale în cantitatea de receptori androgenici din foliculul pilos.

Cât despre factorii genetici, în pofida nivelurilor hormonale similare, distribuţia părului variază între indivizi şi între diferite grupuri etnice şi rasiale. Albii cu păr negru şi ten închis de oricare sex au tendinţa de a fi mai hirsuţi decât persoanele blonde sau cu ten deschis. Asiaticii, indienii americani şi negrii sunt în medie mai puţin hirsuţi decât albii. Asiaticii au părul facial şi corporal redus cu excepţia regiunilor axilare şi pubiană, iar indienii americani, în plus, rareori dezvoltă alopecie. Heterogenitatea tipurilor de păr există, de asemenea, şi în cadrul unei familii. Moştenirea tipului de păr este complexă şi probabil de natură poligenică.

Alţi factori ar fi reprezentaţi de îmbătrânire, care este o condiţie esenţială pentru unele tipuri de dezvoltare a părului. Spre exemplu, la bărbaţi, părul de pe trunchi şi extremităţi creşte adeseori câţiva ani după ce niveluri maxime ale androgenilor plasmatici au fost atinse. Invers, pierderea androgenilor poate să nu aibă ca rezultat diminuarea creşterii normale a părului la bărbaţi sau completa anulare a hirsutismului la femei. Femeia în primul trimestru de sarcină în mod obişnuit are o creştere a pilozităţii pe faţă, extremităţi şi sâni. Menopauza este deseori asociată cu pierderea părului în regiunea pubiană, axilară şi extremităţi, pe când creşterea părului pe faţă se intensifică la femeile în postmenopauză. Aceste modificări nu pot fi explicate numai prin modificări în nivelurile androgenilor.

Să trecem acum la creşterea şi distribuirea patologică a părului. O consideraţie centrală în evaluarea femeilor cu hirsutism o are şi prezenţa semnelor de virilizare sau defeminizare, întrucât astfel de semne sugerează exces androgenic marcat. La pacientele cu hiperproducţie de androgeni, semnele de defeminizare, ca tulburările de menstruaţie, sunt mult mai frecvente decât virilizarea.

Totuşi, prezenţa sau absenţa unei virilizări evidente trebuie interpretată cu precauţie din cel puţin două motive. În primul rând, semnele de virilizare (clitoromegalia, calviţia, înăsprirea părului, hirsutismul) indică un exces androgenic la un moment din viaţa pacientei, dar nu înseamnă în mod necesar că boala activă este prezentă în momentul evaluării. Este necesar a se măsura nivelurile androgenice plasmatice şi/ sau rata de producţie, pentru a determina dacă excesul androgenic este activ. În al doilea rând, hiperandrogenizarea severă poate exista în absenţa virilizării clare, adică la acelaşi nivel al producţiei androgenice iar clitoromegalia poate fi prezentă la o pacientă iar la alta nu.

Apoi, este necesar a se realiza câteva consideraţii diagnostice. Creşterea excesivă a părului poate fi cauzată de medicamente care îşi exercită efectele independent de androgeni şi nu produc defeminizare sau virilizare. Astfel de medicamente includ fenitoinul, minoxidilul, diazoxidul, ciclosporina şi hexaclorbenzenul, creşterea părului produsă de aceşti agenţi având, în general, caracterul părului fin de pe corp. Androgenii produc hirsutism, ca şi virilizare. Unii progestativi sintetici au activitate androgenică.

Acum intervin şi tumorile. Debutul rapid al creşterii părului, cu sau fără semne însoţitoare de virilizare francă, sugerează o sursă neoplazică de androgeni. Astfel de tumori includ adenomul şi carcinomul suprarenalian, tumorile ovariene ca adrenoblastomul care secretă direct androgeni şi tumorile Krukenberg ale ovarului care stimulează ţesutul stromal ovarian înconjurător să producă androgeni în exces.

Cea mai frecventă cauză a hiperandrogenismului ovarian este boala ovarelor polichistice. Această afecţiune are un spectru larg de manifestări care se întind de la hirsutismul discret la amenoree şi virilizare. Trăsătura remarcabilă pentru diagnostic este instalarea pubertară a anovulaţiei cronice şi hirsutismului. Ovarele chistice mărite, obezitatea şi amenoreea (sindromul Stein-Leventhal) sunt prezente la numai jumătate sau mai puţin din femeile cu această dereglare şi nu trebuie să fie prezente pentru diagnostic. Anomalia fundamentală în boala ovarelor polichistice nu este pe deplin înţeleasă, dar nivelurile crescute ale LH-ului plasmatic determină secreţie androgenică mărită de către celulele stromale şi tecale ale ovarului.

Ar fi câteva lucruri de spus şi despre formele atenuate de hiperplazie suprarenaliană. Suprarenala poate fi sursa excesului androgenic în absenţa unei tumori. Defectele ereditare în steroidogeneza suprarenaliană (hiperplazia suprarenaliană congenitală), pot produce virilizare şi fiecare poate apărea într-o formă cu debut tardiv în care hirsutismul sau virilizarea şi ciclurile neregulate apar la momentul aşteptat al pubertăţii sau la maturitate. Prezentarea clinică în aceste cazuri nu se distinge de obicei de boala ovarelor polichistice.

Deficienţa de 21-hidroxilază cu debut întârziat este cea mai frecventă formă atenuată a hiperplaziei suprarenaliene congenitale şi a fost cea mai intens studiată, incidenţa acesteia în populaţia generală a femeilor hirsute, oligomenoreice, fiind de ordinul 1-5%. Prezenţa nivelurilor plasmatice crescute de androgeni suprarenalieni (cum ar fi dehidroepiandrosteron-sulfat) sau a hiperandrogenismului supresibil la dexametazonă nu implică în mod necesar ca hiperandrogenizarea să fie datorată unui defect steroidogen suprarenal specific, dar aceste constatări pot fi utile ca şi orientare terapeutică.

La multe femei cu hirsutism, un diagnostic precis nu poate fi pus, având de a face cu hirsutismul idiopatic. Termenul de hirsutism idiopatic se aplică femeilor cu semne de exces androgenic, dar cu menstre normale, ovare cu dimensiuni normale, fără evidenţa unei tumori a suprarenalei sau ovarului şi funcţie suprarenaliană normală. Uşoara creştere a androstendionului şi testosteronului plasmatic este obişnuită la astfel de femei şi rata producerii testosteronului este crescută, cu toate că într-un grad mai mic decât pacientele cu boala ovarelor polichistice.

Experienţa dobândită cu antiandrogenii ciproteron acetat şi flutamină indică faptul că această formă de hirsutism este mediată androgenic, întrucât terapia are ca rezultat o ameliorare. Femeile cu hirsutism idiopatic pot constitui capătul extrem al seriei normale a producţiei androgenice sau o subgrupă patologică reală. Unele femei cu diagnostic prezumtiv de hirsutism au de fapt o formă uşoară sau de debut de boală a ovarelor polichistice, dar la mai multe hirsutismul nu este însoţit sau urmat de semne ale disfuncţiei ovariene. Dacă aceste femei sunt doar extremele unei limite normale a producţiei androgenice, atunci hirsutismul lor este în principal un defect cosmetic.

Să trecem acum la evaluarea diagnostică! Decizia referitoare la momentul întreprinderii unei evaluări diagnostice complexe depinde de câţiva factori. O astfel de evaluare este adecvată pentru toate femeile cu hirsutism însoţit de virilizare (dacă ea trebuie efectuată la femeile cu hirsutism izolat, aceasta depinde de severitatea, distribuţia şi rata de creştere a părului). Anamneza este luată cu atenţie particulară la ingestia de medicamente şi la detalii ale dezvoltării pubertare şi istoricul menstruaţiei şi relaţia lor cu debutul creşterii excesive a părului.

Examenul fizic este direcţionat către stabilirea locurilor de creştere a părului androgen-dependent (pubian, axilar, facial, pe trunchi şi extremităţi) şi evaluarea semnelor de virilizare care se corelează cu nivelurile înalte ale hiperproducţiei androgenice şi cresc suspiciunea pentru neoplasmele producătoare de androgeni.

Astfel de semne includ lărgimea laringeală (îngroşarea vocii), calviţia temporară, clitoromegalia şi creşterea maselor musculare ale centurii scapulare. Semnele de exces cortizonic (pletoră, obezitate centripetă, striuri şi pachete de grăsime dorsocervicale şi supraclaviculare) trebuie de asemenea căutate. Examinarea pelvină trebuie să includă căutarea unor mase ovariene palpabile. testele de laborator includ măsurarea androgenilor serici şi când este indicat, radiografia ovarelor şi glandelor suprarenale.

Măsurătorile bazale ale dehidroepiandrosteronului-sulfat mai mari de 22 micromoli/ l sau ale testosteronului seric peste 7 nmol/ l sugerează surse neoplazice ale excesului androgenic (nivelurile de testosteron seric în limite normale sunt mai greu de interpretat, deoarece nivelurile totale la femei nu reflectă în mod necesar nivelurile hormonului liber sau nelegat în condiţiile în care globulina ce leagă testosteronul este fie crescută, fie scăzută).

Sindromul Cushing suspectat trebuie evaluat, dacă un test de screening (cum ar fi excreţia renală a cortizonului liber sau testul de supresie cu dexametazon "peste noapte") este anormal. Diagnosticul bolii ovarelor polichistice se face pe baza anamnezei şi trăsăturilor clinice la o femeie cu anovulaţie cronică. Femeilor li se poate efectua screening-ul pentru hiperplazia suprarenală cu debut întârziat prin testul scurt de stimulare cu ACTH şi măsurarea 17-hidroxiprogesteronului plasmatic.

Tratamentul, în cazul hirsutismului indus medicamentos şi bolii neoplazice a ovarelor sau suprarenalelor este clar, reprezentat de oprirea administrării medicamentelor respectiv îndepărtarea tumorii. Defectele steroidogenezei suprarenale sunt tratate cu glucocorticoizi pentru a supresa excesul de ACTH şi inhiba secreţia androgenică suprarenală. În cele mai multe cazuri (boala ovarelor polichistice, ca şi hirsutismul idiopatic), atât tratamentul cosmetic cât şi supresia producţiei androgenice sau a acţiunii sale la nivel de receptor sunt necesare.

Terapia cosmetică este orientată spre mascarea sau îndepărtarea părului din zonele expuse ale pielii. Micile cantităţi de păr pot fi albite (decolorate) cu perhidrol. Metodele de îndepărtare ale părului sunt clasificate în depilatorii (îndepărtarea părului de pe suprafaţa pielii) sau epilatorii (îndepărtarea părului intact cu rădăcină). tehnicile depilatorii includ rasul şi metodele chimice. rasul nu are efecte adverse pe rata de creştere sau înăsprirea părului (deşi capetele tocite se pot simţi aspre), dar rasul altor regiuni decât axilele sau picioarele este inacceptabil pentru majoritatea femeilor.

Depilatoarele chimice sunt eficace pentru zone limitate de îndepărtare a părului şi sunt în general sigure, dacă sunt folosite corect. Cele mai eficiente depilatoare sunt derivaţii de mercaptani, ca acidul tioglicolic, care reduc legăturile disulfidice din lanţurile peptidice ale keratinei. Fibra părului se umflă şi se înmoaie până la o consistenţă la care poate fi spălată de pe piele. Trebuie mare atenţie în aplicarea lor pentru a evita iritarea pielii datorită alcalinităţii acestor preparate.

Epilarea temporară poate fio obţinută prin smulgere (utilă numai pentru perii izolaţi), tratament cu ceară sau folosirea unor dispozitive epilatoare. Cerurile sunt topite şi aplicate pe piele. Când ceara se răceşte şi se întăreşte, este smulsă, îndepărtându-se firul odată cu aceasta. Procedeul este relativ dureros şi cele mai bune rezultate pot fi obţinute prin exerciţiu sau la salonul de cosmetică. Epilarea permanentă poate fi obţinută numai prin electroliză. Tratamentele sunt scumpe şi necesită timp, iar succesul depinde de aptitudinile celui care efectuează această operaţie.

În timpul tratamentului cosmetic, încercările de a supresa hiperproducţia androgenică pot fi, de asemenea, potrivire. Tratamentul cu pilule contraceptive combinate supresează secreţia ovariană androgenică, când restabilirea fertilităţii nu este un obiectiv. Pentru a minimaliza efectele adverse, contraceptivele orale trebuie să conţină progestativul cu cele mai mici efecte adverse androgene (cum sunt desogestrelul sau norgestimatul) şi estrogeni la cele mai scăzute doze eficace.

Femeile peste 35 ani fumătoare şi cele cu hipertensiune, istoric de boli tromboembolice, afectare a funcţiei hepatice sau suspecte de neoplasm estrogenodependent nu trebuie tratate cu contraceptive orale. Combinaţia dintre contraceptivele orale şi analogii hormonului eliberator al hormonului luteinizant nu oferă nici un avantaj suplimentar faţă de contraceptivele orale exclusiv. Supresia hiperproducţiei suprarenale androgenice poate fi obţinută cu doze mici de dexametazonă şi este cea mai folositoare în deficitul de 21-hidroxilază cu debut tardiv.

Antagonizarea efectelor androgenice la nivelul foliculului pilos este baza tratamentului cu antiandrogeni. Ciproteronul-acetat a fost folosit cu succes, dar nu se utilizează la scară largă. Flutamida, antagonist al receptorului androgenic, este de asemenea eficient, dar el poate determina insuficienţă hepatică şi el va fi evitat. Spironolactona are o acţiune dublă de blocare a receptorilor androgenici şi inhibare a producţiei androgenice şi este utilă ca terapie alternativă. Cimetidina de asemenea se leagă de receptorii androgenici şi acţionează ca un antagonist androgenic, dar nu are un beneficiu general în tratamentul hirsutismului.

Finasteridul, inhibitor de 5alfa-reductază, a fost folosit cu succes pentru acest scop, dar poate determina efecte toxice dacă traversează placenta. Dacă este întreprinsă terapia farmacologică, pacienta trebuie sfătuită să încerce un tratament de 6 luni pentru o evaluare adecvată a eficacităţii. Chiar când tratamentul este de lungă durată, reversia spectaculoasă a creşterii părului este puţin probabil să fie obţinută prin interferarea cu sinteza sau acţiunea androgenică. Astfel de manipulări hormonale pot opri sau încetini rata de creştere a părului, dar de părul de prisos trebuie să se ocupe tratamentul cosmetic.

Gata şi acesta!

O zi bună tuturor!

Dorin, Merticaru