Reacții cutanate induse de medicamente (2)

Am "rămas" la patogenia reacţiilor medicamentoase neimunologice. Mecanismele neimunologice sunt responsabile de majoritatea reacţiilor medicamentoase (dar, cu toate acestea, voi prezenta doar cele mai importante dintre ele).

Şi, voi începe cu activitatea neimunologică a căilor efectoare. Reacţiile medicamentoase pot rezulta din activarea neimunologică a căilor efectoare prin trei mecanisme: 1. medicamentele pot elibera mediatori direct din mastocite şi bazofile, şi se manifestă ca reacţie anafilactică sau urticariană şi/ sau angioedem (reacţiile anafilactice urticariene induse de opiacee, polimixină B, tubocurarină, medii de contrast radiologic şi dextrani pot apărea prin acest mecanism), 2. medicamentele pot activa complementul în lipsa anticorpului (acesta este un mecanism adiţional prin care pot acţiona mediile de contrast radiologic) şi 3. medicamente ca aspirina şi alţi agenţi antiinflamatori nesteroidieni pot să modifice căile metabolismului arahidonic (aceste medicamente inhibă ciclooxigenaza care catalizează, in vitro, generarea de prostaglandine din acidul arahidonic).

Reacţiile fototoxice pot fi induse medicamentos sau pot apărea în tulburări metabolice în care o substanţă chimică fotosensibilizantă corespunzătoare este produsă în exces. În fiecare caz, reacţia fototoxică apare când suficient cromofor (medicament sau produs metabolic) absoarbe radiaţie suficientă în ţesutul reactiv. Reacţiile fototoxice induse medicamentos pot apărea la prima expunere, şi incidenţa fototoxicităţii este direct proporţională cu concentraţia de sensibilizant şi cu cantitatea de lumină. Cel puţin trei mecanisme fotochimice au fost descrise.

În primul râd, reacţia dintre starea excitată a unei molecule fototoxice şi o ţintă biologică poate determina formarea unui produs covalent de fotoadiţie. În al doilea rând, molecula fototoxică poate absorbi protoni pentru a forma fotoproduşi stabili care sunt toxici pentru substraturile biologice. În al treilea rând, iradierea unei molecule fototoxice poate duce la transferul de energie către moleculele de oxigen, provocând sinteza unor forme toxice de oxigen, cum sunt oxigenul atomic, anionul superoxid sau radicalul hidroxil.

Interacţiunea acestora cu ţintele biologice produce molecule fotooxidate. Sistemele dependente de proteinele serice şi celulele efectoare circulante joacă un rol, in vivo, în leziunile tisulare fototoxice acute datorate agenţilor exogeni (sunt necesare un număr normal de polimorfonucleare şi un sistem complement intact pentru dezvoltarea deplină a leziunilor fototoxice induse de demeclociclină).

Variaţi agenţi pot exacerba bolile preexistente. De exemplu, litiul poate accentua acneea şi psoriazisul, într-o modalitate ce depinde de doză. Agenţii betablocanţi şi litiul pot induce o dermatită psoriaziformă, şi întreruperea glucocorticoizilor poate exacerba psoriazisul sau dermatita atopică. Exacerbări ale lupusului cutanat au fost observate în utilizarea de cimetidină. Vasodilatatoarele pot exacerba acneea rozacee.

Acum, câteva lucruri despre deficienţele enzimatice sau proteice ereditare. Defecte specifice determinate genetic ale capacităţii unui individ de a detoxifica metaboliţi medicamentoşi reactivi toxici pot predispune aceşti indivizi la apariţia de reacţii medicamentoase grave, mai ales sindrom de hipersensibilitate şi necroliză epidermică toxică (NET) asociate cu utilizarea de sulfonamide şi de anticonvulsivante.

Modificări în starea imunologică a pacientului pot, de asemenea, să modifice riscul de reacţii cutanate. Pacienţii cu transplant de măduvă osoasă prezintă deseori reacţii cutanate medicamentoase. Aceste reacţii pot fi dificil de diferenţiat de reacţiile acute grefă contre gazdă, chiar când se practică o biopsie cutanată. Persoanele infectate cu HIV prezintă un risc de 5-10 ori mai mare de a dezvolta reacţii cutanate, şi acest risc crescut nu este explicat doar de numărul mare de medicamente utilizate de aceşti pacienţi, riscul acestor reacţii crescând pe măsură ce funcţiile imunologice se alterează.

Reacţiile cutanate la trimetoprim-sulfametoxazol se întâlnesc la circa o treime din utilizatorii infectaţi cu HIV ai acestui medicament. Dapsona, trimetoprimul singur şi amoxicilina cu acid clavulanic sunt de asemenea, cauze frecvente de erupţii medicamentoase la aceşti pacienţi. Unele medicamente provoacă probleme specifice la persoanele infectate cu HIV. De exemplu, foscarnetul provoacă un ulcer penian dureros la un număr substanţial de pacienţi. Persoanele infectate cu HIV prezintă un risc mai mare pentru cele mai grave tipuri de reacţii, inclusiv necroliză epidermică toxică (NET) şi sindromul Stevens-Johnson.

Să abordez acum trăsăturile caracteristice ale reacţiilor cutanate medicamentoase. Tulburările cutanate induse de medicamente prin mecanisme cunoscute cuprind urticaria, fotosensibilitatea, modificările de pigmentare, vasculita, sindromul de hipersensibilizare la fenitoin şi necroza warfarinică a pielii. Reacţiile cu mecanism incert cuprind reacţiile morbidiforme, eritemul polimorf, reacţiile medicamentoase fixe, eritemul nodos, reacţiile lichenoide, reacţiile medicamentoase buloase şi NET.

Printre reacţiile de cauză cunoscută, urticaria este o reacţie cutanată caracterizată prin papule roşii, pruriginoase. Leziunile pot să varieze de la un mic punct la o zonă întinsă. Leziunile individuale persistă rareori mai mult de 24 ore. Când sunt edemaţiate şi ţesuturile dermului profund şi cele subcutanate, această reacţie este numită angioedem. Angioedemul poate interesa mucoasele şi poate fi o componentă a unei reacţii anafilactice ce pune în pericol viaţa.

Leziunile urticariene împreună cu pruritul şi erupţiile morbiliforme (sau maculopapulare), sunt printre cele mai frecvente tipuri de reacţii cutanate la medicamente. Urticaria indusă de medicamente poate fi provocată prin trei mecanisme: 1. un mecanism IgE dependent, 2. complexe imune circulante (boala serului) şi 3. activarea neimunologică a căilor efectoare. Reacţiile urticariene IgE dependente apar de obicei într-un interval de 36 ore, dar pot apărea şi în câteva minute. Reacţiile ce apar în minute sau ore de la expunerea la medicament sunt desemnate ca reacţii imediate, iar cele care apar în 12-36 ore după expunerea la medicament se numesc reacţii accelerate.

Urticaria indusă prin complexe imune, asociată cu boala serului, poate surveni la 4-12 zile de la expunere. În acest sindrom, erupţia urticariană poate fi însoţită de febră, hematurie şi artralgii, disfuncţie hepatică şi simptome neurologice. Anumite medicamente, cum sunt agenţii antiinflamatori nesteroidieni, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) şi substanţele radioopace, pot induce reacţii urticariene, angioedem şi anafilaxie în absenţa anticorpilor specifici medicamentului. Deşi aspirina, penicilina şi produsele derivate din sânge sunt cele mai frecvente cauze de erupţii urticariene, urticaria a fost observată în asociere cu aproape toate medicamentele.

Medicamentele pot provoca şi urticarie cronică, care durează peste 6 săptămâni. Mecanismele urticariei cronice sunt neclare. Aspirina exacerbează frecvent această afecţiune. Tratamentul urticariei sau angioedemului depinde de gravitatea reacţiei şi de viteza cu care aceasta evoluează. Pe lângă stoparea administrării medicamentului, pentru pacienţii ce au doar simptome cutanate, fără simptome de angioedem sau anafilaxie, sunt suficiente de obicei antihistaminicele. Pentru pacienţii cu anafilaxie sunt utili glucocorticoizii sistemici, uneori în administrare intravenoasă. În cazurile cu alterări grave respiratorii sau cardiovasculare este utilă epinefrina.

Erupţiile produse prin fotosensibilizare sunt de obicei mai pregnante în zonele expuse la soare, dar se pot extinde în zonele protejate de soare. Reacţiile fototoxice sunt mai frecvente decât cele fotoalergice. Reacţiile fototoxice seamănă de obicei cu arsura solară, pot să apară la prima expunere la medicament şi sunt dependente de doză. Spectrul de acţiune pentru fototoxicitate este similar spectrului de absorbţie în ultraviolet al medicamentului. Nici un sistem de testare nu pare să estimeze eficient potenţialul de fotosensibilizare pentru un anumit compus.

Mecanismul fotoalergiei la medicaţii sistemice nu este bine definit. Medicamentul, răspunsul imun şi lumina sunt necesare pentru a produce fotoalergia clinică, şi reacţiile fotoalergice pot fi răspunsuri de hipersensibilitate întârziată. Erupţiile variază de la papule lichenoide la modificări eczematoase. Medicamentele administrate oral care provoacă reacţii fotoalergice sau fototoxice cuprind clorpromazina, tetraciclina, tiazidele, doi agenţi antiinflamatori nesteroidieni (benoxaprofen şi piroxicam) şi antibioticele chinolonice.

Pe baza sistemelor de testare, majoritatea fotosensibilizanţilor obişnuiţi par să aibă un spectru de acţiune situat în domeniul ultravioletelor cu lungime de undă mare (UV-A) şi sunt de obicei fototoxici. Acest lucru este favorabil, deoarece reacţiile fototoxice vor dispărea la îndepărtarea fie a medicamentului, fie a radiaţiei ultraviolete, dar unele reacţii fotoalergice pot persista după ce a fost întreruptă administrarea medicamentului.

Deoarece UV-A şi lumina vizibilă care declanşează aceste reacţii nu sunt absorbite uşor de filtrele solare neopace, aceste reacţii pot fi dificil de blocat. Reacţiile de fotosensibilitate se tratează prin evitarea expunerii la ultraviolete (lumină solară) şi tratament similar unei arsuri solare. Trebuie reţinut că indivizii care prezintă reacţii grave de fotosensibilitate pot reacţiona după câteva săptămâni de evitare a luminii solare, întrucât medicamentul poate persista un timp în piele. Uneori, indivizii dezvoltă sensibilitatea persistentă al lumină, necesitând evitarea pe termen lung a expunerii solare.

Voi finaliza acest post cu prezentarea câtorva detalii despre modificările pigmentare. Medicamentele pot provoca modificări pigmentare variate ale pielii. Unele medicamente stimulează activitatea melanocitară şi accentuează pigmentarea. Depunerile medicamentoase pot, de asemenea, duce la pigmentare (fenomen ce apare la metalele grele). Fenotiazidele pot fi depozitate în piele şi provoacă o coloraţie cenuşie, ca ardezia.

Antimalaricele pot provoca o pigmentare galbenă sau cenuşie, ca ardezia. Administrarea îndelungată de minociclină poate produce o coloraţie cenuşie (ardezie), mai ales în zonele cu inflamaţie cronică. Arsenul anorganic, altădată folosit pentru tratamentul psoriazisului, este asociat cu pigmentarea difuză de tip macular. Alte metale grele ce determină modificări pigmentare sunt argintul, aurul, bismutul şi mercurul. Utilizarea pe termen lung de fenitoin poate produce, la femei, o pigmentare asemănătoare cloasmei.

Anumiţi agenţi citostatici pot, de asemenea, provoca modificări pigmentare. Examenul histologic este adesea diagnostic pentru bolile cu depozitare medicamentoasă. Zidovudina (AZT) este o cauză frecventă de pigmentare, în special a unghiilor. Clofazimina, un colorant aminofenazinic utilizat în tratamentul leprei, provoacă o coloraţie roşie a pielii, care este atât de marcată încât unii pacienţi întrerup terapia.

Metisergidul produce o culoare roşie a pielii şi o textură "în coajă de portocală". Acidul nicotinic în doze mari poate determina o pigmentare brună. Contraceptivele orale pot produce cloasma, şi adenocorticotropina poate provoca o hipermelanoză asemănătoare celei din insuficienţa suprarenaliană primară. În plus, amiodarona poate determina hiperpigmentare violacee, care este mai intensă pe pielea expusă la soare. Medicamentele cum sunt metalele grele, cuprul, agenţii antimalarici şi arsenicali şi ACTH-ul pot modifica şi culoarea mucoasei bucale.

Voi continua!

O zi bună!

Dorin, Merticaru