Reacții cutanate induse de medicamente (3)

Deci, continuăm...

Vasculita cutanată necrotizantă se prezintă adesea sub formă de leziuni purpurice palpabile, care pot fi generalizate sau limitate la membrele inferioare sau alte regiuni declive. Leziuni urticariene, ulcere şi bule hemoragice apar de asemenea. Vasculita poate să afecteze şi alte organe, incluzând ficatul, rinichiul, creierul şi articulaţiile.

Medicamentele sunt doar una din cauzele de vasculită. Reacţiile produse de complexele imune sunt probabil responsabile pentru vasculita indusă de medicamente şi/ sau boala serului. Propiltoiuracilul induce o vasculită cutanată însoţită de leucopenie şi splenomegalie. Modificările imunofluorescenţei directe în aceste leziuni sugerează depuneri de complexe imune. Medicamentele implicate în erupţiile vasculitice includ alopurinolul, tiazidele, penicilina şi fenitoinul.

Reacţia de sensibilitate la fenitoin (anticonvulsivant), una din multele reacţii cutanate induse a acesta, este o erupţie eritematoasă, care devine ulterior purpurică şi este însoţită de febră, edem facial şi periorbital, adenopatie generalizată dureroasă, leucocitoză (deseori cu limfocite şi eozinofile atipice), hepatită şi, uneori, nefrită. Reacţia cutanată debutează de obicei la 1-3 săptămâni după încetarea administrării fenitoinului şi se vindecă rapid după întreruperea administrării medicamentului şi tratament cu glucocorticoizi sistemici.

Erupţia reapare la reexpunere, iar reacţii încrucişate cu alte anticonvulsivante aromatice, incluzând carbamazepina şi barbituricele sunt frecvente. Acest sindrom rezultă aparent dintr-un deficit ereditar al epoxidhidrolazei, o enzimă necesară pentru metabolismul unui aren-oxid intermediar toxic care este format în timpul metabolismului fenitoinei de către sistemul citocrom P450. Deşi nu sunt disponibile studii controlate, glucocorticoizii sistemici (prednison) vor reduce semnele, simptomele şi modificările de laborator ce atestă reacţiile grave prin hipersensibilizare la anticonvulsivante.

Necroza cutanată datorată warfarinei (rară) apare de obicei între ziua a 3-a şi a 10-a a terapiei cu derivaţi warfarinici, de obicei la femei. Leziunile sunt net delimitate, indurate, eritematoase şi purpurice şi se pot vindeca sau progresa spre formarea de bule hemoragice mari, neregulate, cu necroză finală şi formarea de escare ce se vindecă lent. Apariţia sindromului nu este legată de doza de medicament sau de afecţiunea subiacentă.

Localizările predilecte sunt sânii, coapsele şi fesele. Evoluţia nu este modificată de întreruperea medicamentului după debutul erupţiei. Reacţii similare au fost asociate cu heparina. Reacţiile la warfarină sunt asociate cu deficitul în proteina C, dependentă de vitamina K, cu un timp de înjumătăţire mai scurt decât alte proteine ale coagulării şi este parţial responsabilă de controlul fibrinolizei. Deoarece warfarina inhibă sinteza factorilor de coagulare dependenţi de vitamina K, anticoagularea cu warfarină la indivizii cu deficit heterozigot de proteină C provoacă o prăbuşire abruptă a nivelului circulant de proteină C, permiţând hipercoagulabilitatea şi tromboza în microvascularizaţia cutanată, cu arii consecutive de necroză.

Necroza indusă de heparină poate avea caractere clinice similare, dar este probabil datorată agregării plachetare induse de heparină, cu ocluzia consecutivă a vaselor sanguine. Necroza cutanată indusă de warfarină se tratează cu vitamina K şi heparină. Vitamina K anulează efectele warfarinei, iar heparina acţionează ca anticoagulant. Tratamentul cu concentrat de proteină C poate fi, de asemenea, util la indivizii cu deficit de proteină C, factor predispozant pentru apariţia acestor reacţii.

Ar fi câteva lucruri de prezentat şi despre reacţiile de cauză incertă. Voi începe cu reacţiile morbiliforme. Erupţiile morbiliforme sau maculopapulare pot i cele mai frecvente dintre toate reacţiile induse de medicamente. Încep să apară deseori pe trunchi sau în zonele traumatizate sau de presiune şi constau în macule şi papule eritematoase ce sunt frecvent simetrice şi pot deveni confluente. Afectarea mucoaselor, palmelor şi plantelor este variabilă, erupţia putând fi asociată cu prurit moderat până la sever şi febră.

Patogenia nu este clară. Un mecanism de hipersensibilitate a fost sugerat, deşi aceste reacţii nu recidivează întotdeauna la reexpunerea la medicament. Diagnosticul este rareori susţinut de teste de laborator, deosebirea dintre exantemele virale fiind principala problemă de diagnostic diferenţial. În timp ce aceste reacţii necesită de obicei întreruperea administrării medicamentului, erupţii pot uneori să diminueze sau să dispară în condiţiile continuării administrării medicamentului responsabil.

Reacţiile morbiliforme apar de obicei în cursul primei săptămâni de la iniţierea terapiei şi durează 1-2 săptămâni (totuşi unele reacţii la anumite medicamente, în special penicilină, pot starta la mai mult de 2 săptămâni după începerea terapiei, şi pot persista până la 2 săptămâni după începerea terapiei). Aceste erupţii sunt frecvente la pacienţii care primesc ampicilină, amoxicilină sau alopurinol (trimetoprim-sulfametoxazolul provoacă frecvent reacţii la pacienţii SIDA). Erupţiile morbiliforme se tratează de obicei simptomatic.

Antihistaminicele orale şi compresele calmante sunt utile în tratamentul pruritului. Antihistaminicele topice pot avea, de asemenea, efect favorabil, ca şi emolientele. Cure scurte de glucocorticoizi topici potenţi pot reduce inflamaţia şi simptomele şi sunt probabil de ajutor. Efectul benefic al glucocorticoizilor sistemici în raport cu riscul lor este mai puţin clar pentru erupţiile morbiliforme.

Reacţiile medicamentoase fixe sunt caracterizate prin una sau mai multe leziuni net delimitate, eritematoase, în care hiperpigmentarea apare după vindecarea inflamaţiei acute (la reexpunere, leziunea recidivează în acelaşi loc, de aici denumirea de "fixă"). Leziunile afectează deseori faţa, organele genitale şi mucoasa bucală şi provoacă senzaţie de arsură.

Erupţiile medicamentoase fixe au fost asociate cu fenolftaleina, sulfonamidele, tetraciclina, fenilbutazona şi barbituricele. Deşi sensibilitatea încrucişată pare să apară între diferiţi compuşi tetraciclinici, sensibilitatea încrucişată nu a fost provocată când compuşi sulfonamidici diferiţi au fost administraţi pacienţilor în cadrul unui test de provocare. Evidenţa unui infiltrat mononuclear caracteristic al papilelor dermice în strânsă apropiere de joncţiunea dermo-epidermică poate confirma diagnosticul clinic. Degenerarea extensivă a celulelor bazale poate duce la formarea de bule şi dispersia pigmentului. Chiar şi când leziunile sunt complet vindecate, macrofage încărcate cu melanină sunt prezente în derm.

Eritemul nodos este o paniculită caracterizată prin noduli eritematoşi subcutanaţi sensibili, dispuşi de obicei pe porţiunea anterioară a picioarelor. Hipersensibilitatea medicamentoasă, frecvent la contraceptivele orale, este una din cauzele acestei reacţii. Mecanismul este necunoscut.

Erupţiile medicamentoase lichenoide sunt reacţii cutanate lichenoide, clinic şi morfopatologic de nedeosebit de lichenul plan, fiind asociată cu variate medicamente şi substanţe chimice. Eozinofilele în lichenul plan sunt frecvente când reacţia este indusă medicamentos. Aurul şi antimalaricele sunt cel mai frecvent asociate cu această erupţie. Agenţii hipertensivi, incluzând betablocantele şi captoprilul, provoacă, de asemenea, o reacţie lichenoidă.

Erupţiile buloase sunt reprezentate de bule care însoţesc o mare varietate de reacţii cutanate, în special erupţiile grave morbiliforme, şi pot fi o parte integrantă a unor reacţii fototoxice, a unui sindrom Stevens-Johnson, a unei necrolize epidermice toxice (NET) şi a unor erupţii medicamentoase fixe. Acidul nalidixic şi furosemidul provoacă erupţii buloase ce nu pot fi distinse de bolile buloase primare. Alte exemple sunt o erupţie asemănătoare pemfigusului foliaceu întâlnită la penicilamină şi pemfigoidul cicatriceal care a fost întâlnit la clonidină.

Erupţiile exantemice pustuloase active sunt, de asemenea, asociate cu expunerea la medicamente, în special antibiotice. Aceste erupţii pot fi deosebite de psoriazisul pustulos prin debutul mai rapid al febrei şi pustulizării şi prin vindecarea lor rapidă şi spontană după întreruperea medicamentului.

Eritemul polimorf este o boală inflamatorie autolimitată a pielii şi mucoaselor, caracterizată prin leziuni distinctive în iris sau în semn "de tras la ţintă", având de obicei distribuţie acrală şi fiind adesea asociate cu dureri faringiene şi indispoziţie. Multe medicamente, incluzând sulfonamide, penicilină, fenitoin şi fenilbutazonă, pot provoca eritem polimorf, sulfonamidele cu durată lungă de acţiune fiind cel mai bine studiate. Eritemul polimorf are cel mai adesea cauze nemedicamentoase,l, cel mai frecvent infecţia cu herpes simplex.

Sindromul Stevens-Johnson (SSJ) este o afecţiune buloasă care este de obicei mai gravă decât eritemul polimorf. Pe lângă eroziuni ale mucoaselor, această erupţie este caracterizată de mici vezicule ce apar pe macule purpurice sau de leziuni în semn "de tras la ţintă" atipice. Procentul total din suprafaţa corporală reprezentat de regiunea clivată este sub 10%. Suprapunerea SSJ/ NET prezintă atât caracter de SSJ, cât şi de NET, cu 10-30% din suprafaţa corporală clivată epidemic. Apar, de asemenea, febră şi stare generalizată alterată.

Necroliza epidermică toxică (NET) este cea mai gravă reacţie cutanată medicamentoasă şi poate fi fatală. Medicamentele sunt cauza cea mai frecventă la adulţi. Debutul este în general acut şi se caracterizează prin necroza epidermului, interesând peste 30% din suprafaţa corporală. Această reacţie este cel mai des asociată cu sulfonamidele, aminopenicilinele, anticonvulsivantele, agenţii inflamatori nesteroidieni din grupa oxicamilor şi alopurinolul.

Din punct de vedere al medicamentelor de interes particular voi începe cu penicilina. Incidenţa reacţiilor la penicilină este de circa 1%. Nu toate reacţiile adverse sunt imunologice, exemple fiind erupţiile morbiliforme induse de ampicilină şi reacţiile sistemului nervos central la procain-penicilină. Pot fi produşi anticorpi de tip IgG, IgM şi IgE, anticorpii antipenicilină IgG şi IgM jucând un rol în apariţia anemiei hemolitice, în timp ce anafilaxia şi boala serului par să se datoreze anticorpilor IgE din ser.

Deoarece reacţiile la penicilină apar deseori la pacienţii fără antecedente de alergie la penicilină, utilitatea acestor teste de sensibilizare precise şi uşor de efectuat este evidentă. Practica curentă constă în efectuarea testării cutanate cu un preparat disponibil în comerţ care conţine un determinant antigenic de determinare al penicilloylului (Pre-pen, Kremers-Urban) şi cu penicilină proaspătă şi, dacă este posibil, cu o altă sursă de determinanţi minori (non-penicilloyl), cum este penicilina expirată sau tratată cu baze.

Anticorpii la determinanţi minori sunt frecvenţi la pacienţi prezentând anafilaxie. În medie, 27% (10-36%) din pacienţii cu antecedente pozitive de alergie la penicilină au, de asemenea, un test cutanat pozitiv, în timp ce 6% (3-10%) din cei cu istoric negativ prezintă un răspuns cutanat pozitiv la penicilină. Administrarea penicilinei la acei pacienţi cu test cutanat pozitiv produce reacţii într-o proporţie mare (50-100%), pe când numai puţini pacienţi (circa 0,5%) cu teste cutanate negative reacţionează la medicament şi reacţiile tind să fie moderate şi să apară tardiv.

Deoarece un test cutanat negativ poate apărea în timpul sau imediat după o reacţie acută, testarea trebuie întreprinsă fie prospectiv, fie la câteva luni după o presupusă reacţie. Până la 80% din pacienţi pierd sensibilitatea anafilactică şi anticorpii IgE după câţiva ani. Testul radioalergosorbent (RAST) şi alte este in vitro nu oferă nici un avantaj faţă de testarea cutanată corect efectuată. Un grad de activitate încrucişată există între penicilină şi antibioticele beta-lactamice nonpenicilinice (de exemplu, cefalosporine).

Circa jumătate din pacienţi care reacţionează la testarea cutanată la penicilină, reacţionează şi la testarea cutanată la cefalosporine, anafilaxia la cefalosporine apărând la pacienţi cu testări pozitive la penicilină. Beneficiul testării cutanate cu derivaţi penicilinici şi cefalosporine, în plus faţă de cea de la penicilină, este incert (într-un studiu, nici unul din cei 120 de pacienţi cu rezultate negative la testele cutanate la penicilină nu a reacţionat la derivaţi semisintetici penicilinazo-rezistenţi).

În faţa unui istoric pozitiv de reacţie la penicilină trebuie ales un alt medicament. Dacă acest obiectiv nu poate fi realizat sau nu este prudent (de exemplu, la o pacientă gravidă cu sifilis, în endocardita enterococică), testarea cutanată cu penicilină este justificată. Dacă testele cutanate sunt negative, administrarea precaută de penicilină este acceptabilă, deşi unii recomandă desensibilizarea acestor pacienţi.

La cei cu teste cutanate pozitive, desensibilizarea este obligatorie dacă utilizarea terapeutică de antibiotice beta-lactamice trebuie întreprinsă. Sunt disponibile diferite protocoale ce includ administrări orale şi parenterale. Desensibilizarea orală pare să prezinte un risc mai mic de reacţii anafilactice grave în timpul desensibilizării. Totuşi, desensibilizarea comportă un risc de anafilaxie, indiferent de modul în care este realizată. După desensibilizare, mulţi pacienţi prezintă în cursul terapiei reacţii adverse IgE mediate la penicilină ce nu periclitează viaţa. Desensibilizarea nu este eficientă la cei cu dermatită exfoliativă sau reacţii morbiliforme datorate penicilinei.

Voi continua în postul următor!

Un week-end bun, distractiv, odihnitor, plin de înţelegere, dragoste şi recunoştinţă!

Dorin, Merticaru