Reacții cutanate induse de medicamente (4)

Medicamentele antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), incluzând aspirina (dar nu salicilaţii în general)şi indometacinul, provoacă două categorii largi de simptome de tip alergic la indivizii sensibili: 1. aproximativ 1% din persoane prezintă urticarie sau angioedem şi 2. circa jumătate din acest număr (0,5%) prezintă rinosinuzită şi astm (totuşi, circa 10% din asmaticii adulţi şi o treime din indivizii cu polipoză nazală şi sinuzită pot avea reacţii adverse la aspirină).

Urticaria/ angioedemul pot apărea chiar după 24 ore şi pot surveni la orice vârstă. Sindromul rinosinuzită-astm apare în general în prima oră de la administrarea medicamentului. La tineri, modul de reacţie începe deseori ca o rinoree apoasă, care poate fi complicată de infecţie nazală şi sinusală, şi polipoză, secreţie sanghinolentă şi eozinofilie nazală. La mulţi indivizi cu acest sindrom apare în final astmul, care poate periclita viaţa la orice ingestie ulterioară de AINS, iar simptomele pot persista în ciuda evitării acestor medicamente.

Dovedirea asocierii simptomelor cu utilizarea AINS necesită fie un istoric categoric al simptomatologiei urmând ingestiei medicamentoase, fie o testare orală. Pentru ca aceasta din urmă să fie efectuată în relativă siguranţă, 1. astmul trebuie să fie bine controlat, 2. procedura trebuie îndeplinită în mediul spitalicesc de către personal experimentat, capabil să recunoască şi să trateze reacţii respiratorii acute şi 3. testul de provocare trebuie început cu doze foarte mici de aspirină şi crescând la fiecare 1-2 ore prin dublarea dozei în funcţie de toleranţă (până la 650 mg).

Într-un studiu asupra a 50 de pacienţi succesivi cu istoric pozitiv de bronhospasm indus de aspirină, 84% au prezentat simptome pulmonare sau nazo-oculare la aspirină, dar 16% nu au reacţionat (mai mult, când subiecţii, care iniţial au avut teste pozitive la o expunere, au fost reexpuşi la aspirină, modelul reacţiei clinice a fost identic la numai 60%). În timp ce reactivitatea încrucişată între AINS este obişnuită, ea este neimunologică, iar pacienţii care sunt sensibili la AINS nu pot fi identificaţi prin evaluarea anticorpilor IgE la aspirină, sensibilizare limfocitară sau testare imunologică in vitro.

Toate medicamentele ce reacţionează încrucişat sunt inhibitori de ciclooxigenază, deşi salicilaţii inhibă şi ei ciclooxigenaza, dar (cu excepţia aspirinei) nu provoacă răspunsul. "Desensibilizarea" la efectele adverse ale AINS poate fi efectuată prin testul de provocare expus mai sus, deşi pot fi necesare expuneri repetate, cu doza iniţială de provocare. Desensibilizarea funcţionează prin mecanisme necunoscute, face subiectul tolerant la toate AINS studiate până acum şi persistă cel puţin 24 până la 96 ore şi este probabil universală, dar nu are un efect pozitiv pe tulburarea subiacentă.

Am ajuns la substanţele de contrast pentru explorări radiologice. Tot mai mulţi pacienţi sunt supuşi la agenţi de radiocontrast şi 5-10% din pacienţii ce îi primesc prezintă o anumită reacţie: urticarie la 1%, dispnee la 0,20% şi exitus la 0.01%. Reacţiile alergice cu urticarie şi angioedem, astm şi hipotensiune, imitând anafilaxia, apar la mai puţin de 1% din procedurile de contrast radiologic. Circa o treime din cei cu reacţii uşoare la expuneri anterioare reacţionează din nou la reexpunere. Nu este dovedit un mecanism pentru reacţiile la mediile de contrast.

Creşteri ale histaminei plasmatice apar la cei cu şi fără reacţie şi se pot datora hipertonicităţii acestor substanţe. În plus, activarea complementului, atât pe calea clasică, cât şi pe cea alternativă, apare la indivizii reactivi şi la cei normali. Pe scurt, mecanismul acestor reacţii nu este înţeles şi nici un test nu identifică pacienţii cu risc de reacţie la un mediu de contrast radiologic. deoarece reacţiile repetate sunt frecvente, efectuarea unei anamneze minuţioase este cea mai bună tehnică disponibilă pentru a-i identifica pe cei predispuşi la o reacţie adversă. Mai multe regimuri sunt recomandate pentru scăderea ratei repetării reacţiei până la circa 10%. O schemă constă în administrarea de prednison şi difenhidramină cu minim o oră înaintea procedurii.

Fenitoinul şi alte hidantoine provoacă erupţii morbiliforme, eritem polimorf şi NET, ca şi o reacţie de hipersensibilitate (descrisă anterior) şi sindromul pseudolimfomatos. Într-un studiu, 5% din copiii trataţi cu fenitoin au dezvoltat o erupţie maculopapulară uşoară, dependentă de doză, durând 3-5 zile şi survenind în primele 2 săptămâni de la începerea tratamentului.

Sindromul pseudolimfomatos, constând în adenopatie şi atipii la examenul histologic al ganglionilor limfatici, este o formă cronică a sindromului de hipersensibilitate la fenitoin, iar modificările cutanate sunt mai puţin marcate în acest sindrom. Utilizarea fenitoinului este frecvent asociată cu hiperplazie gingivală şi rareori cu un sindrom asemănător lupusului eritematos sistemic, dermatitei exfoliative grave şi poliarteritei nodoase.

Deoarece multe efecte secundare ale hidantoinei pot fi legate de doză, medicamentele care interferează cu eliminarea acesteia (de exemplu, cloramfenicolul) prelungesc acele efecte. Sulfasalazina, alte sulfomanime şi alopurinolul provoacă reacţii care nu pot fi deosebite de cele din sindromul de hipersensibilitate la fenitoin.

Să trecem la tiazide şi sulfonamide! Tiazidele sunt printre cele mai frecvente cauze de urticarie şi erupţie morbiliformă induse medicamentos (ele produc de asemenea, eritem polimorf, vasculită cutanată indusă medicamentos şi erupţii lichenoide şi de fotosensibilitate). Deoarece sunt sulfonamide substituite, anticorpii la aceste diuretice pot reacţiona încrucişat cu antibioticele sulfonamidice şi cu agenţii hipoglicemianţi din clasa sulfonamidelor.

Combinaţia de sulfametoxazol şi trimetoprim provoacă două reacţii cutanate distincte: 1. o erupţie urticariană începând din primele câteva zile de tratament şi 2. o erupţie morbiliformă apărând adesea la mai mult de o săptămână după începerea terapiei. Reacţia morbiliformă este frecventă la pacienţii cu SIDA şi este asociată cu pancitopenie la unii pacienţi. Erupţia poate avea un caracter intens purpuric, independent de prezenţa vasculitei. Un pacient a prezentat NET şi pancitopenie după administrarea de trimetoprim-sulfametoxazol.

A venit "vremea" să abordez agenţii folosiţi în terapia cancerului. Deoarece mulţi agenţi folosiţi în chimioterapia cancerului inhibă diviziunea celulară, structurile rapid proliferative ale pielii, cuprinzând părul, mucoasele şi anexele, sunt sensibile la efectele lor (ca rezultat, stomatita şi alopecia sunt printre cele mai frecvente efecte secundare dependente de doză ale chimioterapiei).

Onicodistrofia (modificări distrofice unghiale) este întâlnită la bleomicină, hidroxiuree (hidroxicarbamidă) şi 5-fluorouracil. Celulita sterilă, flebita şi ulcerarea zonelor de presiune apar la mulţi dintre aceşti agenţi. Urticaria, angioedemul, dermatita exfoliativă şi eritemul palmar şi plantar au fost, de asemenea, întâlnite, ca şi hiperpigmentarea locală şi difuză. Diagnosticul şi tratamentul acestor reacţii sunt deosebit de dificile, datorită bolii maligne subiacente.

Un alt subiect de abordat este cel al tetraciclinelor. În timp ce urticaria şi erupţiile morbiliforme provoacă uneori alte efecte secundare cutanate, incluzând o reacţie de fotosensibilitate (ca urmare a fototoxicităţii induse medicamentos) şi onicoliza (uneori fără fotosensibilitate cutanată aparentă). Aceste reacţii apar la demeclociclină, doxiciclină, minociclină, tetraciclină şi oxitetraciclină. Tetraciclinele provoacă şi erupţii lichenoide, precum şi erupţii medicamentoase fixe.

O foliculită acneiformă, cu gram-negativi, după utilizarea pe termen lung a tetraciclinei se datorează proliferarea bacteriilor rezistente. Au fost remarcate mai multe anomalii pigmentare. Dacă este utilizată în timpul sarcinii sau la copilul mic, tetraciclina pătează dinţii, uneori definitiv. Minociclina a fost asociată cu un sindrom asemănător gripei (însoţit de cefalee, stare de rău şi eozinofilie), care recidivează la reexpunere.

Glucocorticoizii, atât cei sistemici cât şi cei topici provoacă variate modificări cutanate, cuprinzând erupţii acneiforme, atrofie, striuri şi alte stigmate ale sindromului Cushing, iar în doze suficient de mari pot întârzia vindecarea rănilor. Pacienţii care utilizează glucocorticoizi au un risc mai mare pentru infecţii cutanate bacteriene, micotice şi cu levuri, ce pot fi interpretate greşit ca erupţii medicamentoase, dar sunt de fapt efecte adverse medicamentoase.

Antimalaricele (agenţii antimalarici) sunt utilizate în tratamentul mai multor boli de piele, printre care manifestările cutanate ale lupusului şi erupţia polimorfă la lumină, dar pot induce, de asemenea, reacţii cutanate. La pacienţii cu porfiria cutanea tarda asimptomatică, clorochinul creşte nivelul porfirinelor şi poate exacerba boala.

Tulburările pigmentare, incluzând pigmentarea neagră a feţei, mucoaselor şi regiunilor pretibiale şi subunghiale, apar la antimalarice, iar quinacrina (mepacrin) provoacă o modificare generalizată a culorii cutanate în galben. Agenţii antimalarici pot exacerba psoriazisul şi au fost semnalate ca reacţii adverse dermatita exfoliativă, eritemul fix medicamentos, dermatita lichenoidă şi eritemul anular centrifug în timpul utilizării lor.

Aurul, "prezent" în crisoterapie, a fost asociat cu variate reacţii dermatologice dependente de doză (incluzând erupţii maculopapulare), ce se pot dezvolta până la 2 ani după iniţierea terapiei şi necesită luni pentru a se vindeca. Ca reacţii adverse au fost semnalate eritemul nodos, dermatita psoriaziformă, pruritul vaginal, erupţii similare cu pitiriazis rosea, hiperpigmentare şi erupţii lichenoide asemănătoare celor întâlnite la agenţii antimalarici. După o reacţie cutanată, este posibil uneori să se reinstituie terapia cu aur la doze mai mici, fără recidiva dermatitei.

Gata pentru azi! Mâine voi aborda diagnosticul reacţiilor medicamentoase (inclusiv al alergiei medicamentoase).

Notă "proprie": De mâine posturile vor începe să se "micşoreze" cantitativ (nu vor mai avea minim 1.500 de cuvinte), deoarece vine vacanţa, demarez proiectul Noua Medicină pe www.dorinm.ro, demarez un alt proiect care îmi merge la suflet ("jocul carte" numit de mine "În jurul lumilor"/ "Around the Worlds") şi... Ce mai contează?!? Nu voi renunţa niciodată la acest proiect şi, cât voi mai fi pe aici, voi scrie mereu îmbunătăţind datele prezentate, realizând mai multe softuri de testare, etc. Veţi vedea! Rareori când  mi-a fost dat să  nu mă ţin de cuvânt (indiferent de interpretările celor din jur)... Nu uitaţi, acest blog (şi clona lui de pe facebook) sunt doar precursorii materialelor ce vor fi implementate de mine pe www.dorinm.ro, unde totul va fi cu totul altfel, mult mai bine structurat, accesibil, unde vor fi imagini, teste, softuri de evaluare şi autoterapie, etc. etc. etc.

O zi bună!

Dorin, Merticaru