Manifestări cutanate ale bolilor interne (4)

Uite că a mai trecut o lună (a şaptea de postări)... Şi ce dacă... Abia dacă am început... Şi, continuăm cu hiperpigmentarea...

Cauzele de hiperpigmentare sunt reprezentate de 1. afecţiuni cutanate primare cu formele A. localizate (a. modificare epidermică cu i. keratoză seboreică, ii. acanthosis nigricans/ obezitate şi iii. keratoza pigmentată actinică, b. proliferarea melanocitelor cu i. lentigo, ii. nev, iii. melanom, c. producţie crescută de pigment cu i. efelide/ pistrui, ii. pete "cafea cu lapte") şi B. localizate şi difuze (induse medicamentos), 2. boli sistemice cu formele A. localizate (a. modificare epidermică cu i. keratoze seboreice/ semnul Leser-Trelat şi ii. acanthosis nigricans/ tulburări endocrine, paraneoplazice, b. proliferarea melanocitelor cu i. lentigine/ sindromul Peutz-Jeghers, sindromul LEOPARD, xeroderma pigmentosum şi ii. nevi/ complexul Carney/ sindroamele LAMB şi NAME, inclusiv lentigine, c. producţia crescută de pigment cu i. pete "cafea cu lapte"/ neurofibromatoză, sindrom Albright şi ii. urticaria pigmentosa, d. pigmentare dermică cu i. incontinentia pigmenti şi ii. diskeratoză congenitală) şi B. difuze (cu 1. endocrinopatii reprezentate de a. boala Addison, b. sindromul Nelson şi c. sindromul de ACTH ectopic, 2. metabolice cu a. porfiria cutanată tardivă, b. homocromatoza, c. deficienţele în vitamina B12, folaţi, d. pelagra şi e. malabsorbţie, boala Whipple, 3. melanoză secundară unui melanom metastatic, 4. autoimune cu a. ciroză biliară, b. sclerodermie, c. sindromul POEMS şi d. sindromul eozinofilie-mialgie şi 5. medicamente şi metale).

Tulburările de hiperpigmentare sunt împărţite în două grupuri, localizate şi difuze. Formele localizate se datorează unei modificări epidermice, unei proliferări melanocitare sau unei creşteri a producţiei de pigment. Formele de hiperpigmentare (afecţiuni cutanate primare localizate) sunt reprezentate de: 1. keratoza seboreică (având caracteristici clinice reprezentate de papulă cafenie până la negru, suprafaţă verucoasă şi/ sau grăsoasă, aspect "aplicat", dispusă pe trunchi, histopatologic reprezentată de hiperplazie epidermică, cu tratament reprezentat de menţinere sub observaţie, iar dacă este iritată sau sângerează trebuie îndepărtată), 2. acanthosis nigricans (având caracteristici clinice reprezentate suprafeţe catifelate prezente pe gât, axile, inghinal, uneori pe dosul mâinilor şi la colţurile gurii, histopatologic evidenţiindu-se pliuri epidermice cu pigment crescut în stratul bazal, cu tratament reprezentat de administrarea de tretinoin topic, alfa-hidroxiacizi sau keratolitice, inclusiv scăderea în greutate dacă se asociază cu obezitatea), 3. keratoză actinică pigmentată (având caracteristici clinice reprezentate de maculă brună de 3-10 mm, scuamă aspră prezente în regiuni expuse solar, în special faţa şi dosul mâinilor, histopatologic constatându-se displazia keratocitelor în treimea inferioară a epidermului şi pigment crescut în epiderm, necesitând tratament reprezentat de chiuretaj sau criochirurgie), 4. efelide/ pistrui (având caracteristici clinice reprezentate de maculă de 2-5 cm de culoare cafenie, pe suprafeţele expuse la soare, închizându-se la culoare după expunere solară, histopatologic constatându-se o cantitate crescută de pigment în epiderm, şi pentru care nu există tratament), 5. lentigo (caracteristici clinice reprezentate de macule de 0,3-1,5 cm, de culoare cafenie până la neagră, ce apar cel mai frecvent în regiuni expuse la soare, pe faţă, trunchi superior şi extremităţi, histopatologic cu un număr crescut de melanocite în epiderm şi o cantitate crescută de pigment în epiderm, tratamentul fiind reprezentat de menţinerea sub observaţie, criochirurgie şi laser ce acţionează pe melanină), 6. nevul joncţional (având caracteristici clinice reprezentate de maculă brună până la negru, de 2-6 cm, histologic constatându-se melanocite la joncţiunea dermo-epidermică), cu variantele sale de 7. nev compus (cu papulă cafenie până la brună, de 2-8 mm, histologic constatându-se cuiburi de melanocite în epiderm şi derm, la ambele forme tratamentul fiind reprezentat de menţinerea sub observaţie pentru cazul în care apar modificări) şi 8. nevul dermic (papulă de culoarea pielii, histologic descris de cuiburi de melanocite în derm, ce trebuie ţinut sub observaţie), finalizând cu 9. melanomul (având caracteristici clinice reprezentate de variaţii de colorit brun, negru, albastru, roşu şi alb, histologic manifestat prin neoplasm malign al melanocitelor, care are ca tratament excizia cu limite de siguranţă între 0,5-2 cm, în funcţie de adâncimea Breslow).

Keratozele seboreice sunt leziuni frecvente, dar într-o anumită circumstanţă clinică sunt semne de afecţiune sistemică, iar această circumstanţă este reprezentată de apariţia bruscă de leziuni multiple, adesea cu o bază inflamatorie, în asociere cu acrocordoane şi acanthosis nigricans. Aceasta constituie semnul Leser-Trelat şi semnifică existenţa unei tumori maligne interne.

Acanthosis nigricans poate fi, de asemeni, reflecţia unei afecţiuni maligne interne, cel mai frecvent a traiectului gastrointestinal, şi apare ca o hiperpigmentare catifelată. La majoritatea pacienţilor, acanthosis nigricans este asociat cu obezitatea, dar poate fi reflectarea unei endocrinopatii, ca acromegalia, sindromul Cushing, sindromul Stein-Leventhal sau asocierea cu diabetul zaharat insulino-rezistent (tip A, B şi formele lipoatrofice).

O proliferare a melanocitelor provoacă următoarele leziuni pigmentare: lentigo, nev melanocitar şi melanom. La adult, majoritatea lentiginelor sunt legate de expunerea solară, ceea ce explică distribuţia lor. Totuşi, în sindromul Peutz-Jeghers şi LEOPARD (lentigine, anormalităţi ale ECG, defecte primitive de conducere, hipertelorism ocular, stenoză pulmonară şi stenoză valvulară aortică, anomalii genitale cum sunt criptorhidism şi hipospadias, retardarea creşterii şi surditatea senzorineurală), lengitinele servesc drept indicii pentru o boală sistemică.

În cazul lengitinelor multiple sau a sindromului LEOPARD, sute de lengitine se dezvoltă în copilărie şi sunt dispersate pe întreaga suprafaţă corporală. Lengitinele la pacienţii cu sindrom Peutz-Jeghers se localizează mai ales în jurul nasului şi gurii, pe picioare şi pe mâini şi în cavitatea bucală. În timp ce maculele pigmentate de pe faţă se pot şterge cu vârsta, leziunile orale persistă. Totuşi, leziuni intraorale similare se întâlnesc şi în boala Adisson şi sunt normale la indivizii intens pigmentaţi.

Pacienţii cu acest sindrom autosomal dominant au polipi benigni multipli ai tractului gastrointestinal, tumori ovariene şi aproximativ 6% riscă să dezvolte o boală malignă gastrointestinală când polipii apar în stomac, duoden sau colon. Lentiginele se întâlnesc şi în asociaţie cu mixoame cardiace şi au fost descrise în două sindroame în care semnele clinice se suprapun: 1. sindromul LAMB (lentigine, mixoame atriale, mixoame microcutanate şi nevi albaştri), 2. sindromul NAME (nev, mixoame atriale, neurofibroame mixoide şi efelide/ pistrui). Aceşti pacienţi pot avea şi semne de supraactivitate endocrină, sub forma sindromului Cushing, acomegaliei sau precocităţii sexuale.

Al treilea tip de hiperpigmentare localizată este datorat unei creşteri locale în producţia de pigment şi cuprinde efelidele şi petele "cafea cu lapte" (cafe au lait - CAL). Ultimele sunt cele mai frecvent asociate cu două afecţiuni: 1. neurofibromatoza (NF) şi sindromul Albright. Petele "cafea cu lapte" (CAL) sunt netede, de culoare uniform maro deschis şi pot varia în dimensiune de la 0,5 la 12 cm. Aproximativ 80% din pacienţii cu NF tip I au şase sau mai multe CAL, de 1,5 sau mai mult în diametru.

În comparaţie cu NF, petele CAL la pacienţii cu boala Albright (displazie fibroasă poliostotică cu pubertate precoce la femei dată de mozaicism printr-o mutaţie a proteinei G) sunt de obicei mai mari, mai neregulate în contur şi respectă linia mediană. Petele CAL au fost de asemenea asociate cu scleroza tuberoasă, sindromul LEOPARD şi ataxia-telangiectazia, dar câteva astfel de leziuni pot fi găsite şi la indivizii normali.

În incontinentia pigmenti, diskeratoza congenitală şi pigmentarea la bleomicină, regiunile de hiperpigmentare localizată formează un model, spiralat în primul, reticulat în al doilea şi flagelat în al treilea. Pacienţii cu incontinentia pigmenti, afecţiune dominantă x-linkată, pot avea bule liniare şi papule verucoase în perioada de sugar. În timpul copilăriei apar vârtejuri şi benzi paralele de hiperpigmentare pe trunchi şi uneori, dungi de hipopigmentare pe extremităţi. Simptomele asociate pot fi: crize epileptice, retard mental, strabism, cataractă şi dentiţie întârziată sau defectuoasă.

Biopsia leziunilor va arăta pigment în macrofagele dermice ("pigment incontinent"). În diskeratoza congenitală, hiperpigmentarea atrofică reticulată se întâlneşte la gât, coapse şi trunchi şi este însoţită de distrofie unghială, pancitopenie şi leucoplazie a mucoaselor orale şi anale. Aceasta din urmă evoluează deseori spre carcinom spinocelular. Pe lângă pigmentarea flagelată (dungi liniare) pe trunchi, pacienţii ce primesc bleomicină prezintă deseori hiperpigmentare pe coate, genunchi şi articulaţiile mici ale mâinii.

Hiperpigmentarea localizată se întâlneşte ca efect secundar al câtorva medicaţii sistemice, cuprinzând pe cele care produc reacţii fixe medicamentoase (fenolftaleina, tetraciclinele, sulfonamidele, barbituricele şi analgezicele) şi cele care se pot lega de melanină (antimalaricele). Erupţiile fixe recidivează cu aceleaşi localizări, sub forma unor zone circulare de eritem care pot deveni buloase şi apoi se vindecă sub formă de macule brune.

Erupţia apare de obicei la câteva ore de la administrarea agentului provocator şi localizările frecvente cuprind organele genitale, extremităţile şi regiunea periorală. Clorochinul şi hidroxiclorochinul pot produce o coloraţie gri-brună până la albastru-negru a regiunii pretibiale, palatului dur şi feţei, în timp ce macule albastre se întâlnesc pe membrele inferioare şi în zonele inflamatorii după administrarea prelungită de minociclină. Estrogenii din contraceptivele orale pot induce melasma (pete cafenii simetrice pe faţă, în special obraji, buză superioară şi frunte). Modificări similare se întâlnesc în sarcină, la pacienţii ce primesc hidantoin şi în forma adultului a bolii Gaucher. În acest ultim grup există şi hiperpigmentarea porţiunilor distale ale membrelor inferioare.

În formele difuze de hiperpigmentare, închiderea culorii pielii poate fi de intensitate egală pe întregul corp sau poate fi accentuată în regiunile expuse la soare. Cauzele superpigmentării difuze pot fi împărţite în patru grupe: endrocrine, metabolice, autoimune şi medicamentoase. Endocrinopatiile care au frecvent asociată hiperpigmentare cuprind boala Adisson, sindromul Nelson şi sindromul ACTH ectopic.

În aceste boli, hipepigmentarea este difuză, dar este accentuată în şanţurile palmare, regiunile de ficţiune, cicatrice şi pe mucoasa bucală. O supraproducţie a unuia sau a tuturor hormonilor pituitari (alfa-MSH sau hormonul melanocito-stimulator, ACTH şi beta-lipotropina poate duce la o creştere a activităţii melanocitare). Toate aceste peptide sunt produse ale genei proopiomelanocortină şi de aceea prezintă omologii, de exemplu, alfa-MSH şi ACTH au în comun 13 aminoacizi. Un număr redus de pacienţi cu boala Cushing sau hipertiroidism au hiperpigmentare generalizată.

Cauzele metabolice de hiperpigmentare cuprind porfiria cutanată tardivă (PCT), hemocromatoza, deficitul în vitamină B12, deficitul de acid folic, pelagra, malabsorbţia şi boala Whipple. La pacienţii cu PCT, închiderea culorii pielii se întâlneşte în regiunile expuse la soare şi este un efect al proprietăţilor fotoreactive ale porfirinelor. Nivelul crescut a fierului în pielea pacienţilor cu hemocromatoză stimulează producţia pigmentului melanic şi duce la culoarea clasică de bronz.

Pacienţii cu pelagră au o tulburare de culoare brună a pielii, în special în regiunile expuse solar, ca urmare a deficitului în acid nicotinic (niacina). În zonele cu pigmentare crescută, există o scuamă fină ca smalţul. Aceste modificări se întâlnesc şi la pacienţii deficitari în vitamina B6, la cei cu tumori carcinoide funcţionale (consum crescut de niacină) sau care iau izoniazidă. Aproximativ 50% din pacienţii cu boala Whipple au o hiperpigmentare generalizată asociată cu diaree, pierdere ponderală, artrită şi adenopatie.

O culoare difuză albastru-ardezie se întâlneşte la pacienţii cu melanoză secundară melanomului metastatic. Există o controversă privind faptul că hiperpigmentarea se datorează metastazelor unicelulare din derm sau unei depuneri diseminate a melaninei provenind din concentraţia înaltă a precursorilor circulanţi de melanină. Există mai multe evidenţe care susţin ultima ipoteză.

Dintre bolile autoimune asociate cu hiperpigmentare difuză, ciroza biliară şi sclerodermia sunt cele mai frecvente şi uneori ambele afecţiuni se întâlnesc la acelaşi pacient. Pielea are culoarea brun închisă, în special în regiunile expuse solar. În ciroza biliară, hiperpigmentarea este însoţită de prurit, icter şi xantoame, în timp ce în sclerodermie este însoţită de scleroza extremităţilor, feţei şi, mai rar, a trunchiului. Indicii adiţionale pentru sclerodermie sunt telangiectaziile, calcinozele cutanate, fenomenul Raynaud şi ulceraţiile distale.

Diagnosticul diferenţial al sclerozei cutanate cu hiperpigmentare cuprinde sindromul POEMS (polineuropatie, organomegalie ficat, splină, ganglioni limfatici, endocrinopatii cu impotenţă şi ginecomastie, proteina M şi modificări ale pielii). Modificările pielii cuprind hiperpigmentare, îngroşarea pielii, hipertricoză, hiperhidroză şi angioame. Recent a fost descrisă o epidemie a sindromului eozinofilie-mialgie, care probabil se datorează preparatelor de L triptofan contaminate. În afara erupţiei maculo-papulare şi a alopeciei, se observă mari zone asemănătoare induraţiilor sclerodermice, însoţite de hiperpigmentare.

Hiperpigmentarea difuză datorată medicamentelor sau metalelor poate rezulta printr-unul sau mai multe mecanisme cum ar fi inducerea formării pigmentului melanic, formarea unor complexe între medicament sau metaboliţii săi cu melanină şi depozite de medicament în derm. Busulfanul, ciclofosfamida, ACTH-ul retard în doze mari şi arsenicul anorganic induc producţia de pigment. Complexe conţinând melanină sau hemosiderină plus medicamentul sau metaboliţii săi, se întâlnesc la pacienţii ce primesc clorpromazină şi minociclină.

Pielea expusă la soare, ca şi conjunctivele pacienţilor primind clorpromazină în doze mari, timp îndelungat, pot deveni gri-albăstrui la culoare. pacienţii care iau minociclină pot căpăta un colorit difuz gri-albastru, întunecat a zonelor de tegument expuse la soare, pe lângă pigmentarea mucoaselor, dinţilor, unghiilor, oaselor şi tiroidei. Administrarea de amiodaronă poate provoca atât o erupţie fototoxică (arsură solară exagerată), cât şi/ sau o coloraţie gri-albăstrui a pielii expuse la soare.

Probele biopsice, în ultimul caz, prezintă granule galben-maronii în macrofagele dermice, care reprezintă acumulări intralizozomale de lipide, amiodaronă şi metaboliţi ai săi. Depunerile efective ale unui anumit medicament sau metal în piele se întâlnesc la argint (argiria), în care pielea apare gri-albăstrui la culoare, aur (chrysiasis), în care pielea apare roşu-brună până la albastru-cenuşie şi la clofazimin, în care pielea apare roşu-brună. Hiperpigmentarea asociată este accentuată în regiunile expuse la soare şi modificarea de culoare a ochilor se întâlneşte pentru aur (sclere) şi clofazimin (conjunctive).

Yeahhh, am terminat!

O zi bună!

Dorin, Merticaru