Modificările patologice ale granulocitelor și monocitelor (2)

Continuăm, după cum anunţam, cu anomalii ale neutrofilelor. O defecţiune apărută în orice moment al evoluţiei neutrofilelor poate duce la disfuncţionalitatea şi compromiterea apărării gazdei. Inflamaţia este deseori supresată, rezultatul clinic fiind infecţiile bacteriene şi fungice frecvent recurente, care fac dificilă abordarea terapeutică. Diagnosticul de tulburare a celulelor fagocitare este sugerat de evaluarea clinică. Ulceraţiile aftoase ale mucoaselor  (ulceraţii gri fără puroi), gingivitele şi bolile periodontale sunt frecvente.

Pacienţii cu defecte congenitale ale fagocitelor pot prezenta infecţii din primele zile ale vieţii. Sunt comune infecţiile tegumentare, la nivelul urechii, a tractului respirator şi inferior şi al oaselor. Septicemia şi meningita sunt rare. În unele tulburări, frecvenţa infecţiilor este variabilă şi pacienţii pot prezenta perioade de luni sau chiar ani fără o infecţie majoră. Persoanele cu defecte congenitale rareori trăiau mai mult de 30 de ani în trecut. Totuşi, abordarea terapeutică agresivă a extins speranţa de viaţă la aceşti pacienţi.

Consecinţele lipsei neutrofilelor (neutropenia) constituie o dovadă dramatică a importanţei lor în apărarea gazdei. Un mare număr de date clinice indică faptul că susceptibilitatea la infecţii creşte mult când numărul de neutrofile scade sub 1.000 celule pe milimetru cub. Când numărul total de neutrofile (NTN - forme tinere şi neutrofile mature asociate) scade sub 500 celule pe milimetru cub, controlul florei microbiene endogene (de exemplu cea orală, intestinală, etc.) este tulburat iar când există mai puţin de 200 celule pe milimetru cub procesul inflamator este absent.

Cauzele neutropeniei sunt legate de scăderea producţiei, creşterea distrucţiei periferice sau mărirea excesivă a compartimentului periferic. O prăbuşire a numărului neutrofilelor sau o scădere semnificativă a acestuia sub nivelele de stabilitate, împreună cu incapacitatea de a creşte numărul neutrofilelor la debutul infecţiei sau la altă solicitare a rezervei măduvei osoase trebuie investigată. Neutropenia acută, cea determinată de chimioterapie în neoplasm, este mult mai probabil să se asocieze cu risc crescut de infecţie decât neutropenia de lungă durată (luni sau ani) care dispare ca răspuns la infecţie sau după administrarea atent controlată a endotoxinelor.

Unele din cauzele neutropeniei moştenite sau dobândite sunt reprezentate de: 1. producţie scăzută (a. indusă medicamentos de agenţi alkilanţi cum ar fi nitrogen mustard, busulfan, clorambucil sau ciclofosfamida, antimetaboliţi ca metotrexat, 6-mercaptopurina sau 5-flucitozina, agenţi noncitotoxici ca antibiotice reprezentate de cloramfenicol, peniciline sau sulfonamide, fenotiazina, tranchilizante ca meprobamat, anticonvulsivante cum ar fi carbazepina, antipsihotice cum ar fi clozapina, unele diuretice, agenţi antiinflamatori, medicamente antitiroidiene şi multe, multe altele, b. boli hematologice cum ar fi cele idiopatice, neutropenia ciclică, sindromul Chediak-Higashi, anemia aplastică sau tulburarea infantilă, c. invaziile tumorale şi mielofibroza, d. deficienţe nutriţionale cum ar fi vitamina B12 şi folaţii, în special la alcoolici şi e. infecţii cum ar fi tuberculoza, febra tifoidă, bruceloza, tularemia, pojarul, mononucleoza infecţioasă, malaria, hepatita virală, leishmanioza sau SIDA), 2. distrucţia periferică (cu a. anticorpi antineutrofile şi/ sau sechestrare în splină sau plămâni - macrofage alveolare, b. boli autoimune cum a r fi sindromul Felty, poliartrita reumatoidă şi lupusul eritematos, c. medicamente ca haptene - aminopiridina, alfa-metil dopa, fenilbutazona, diureticele mercuariale şi unele fenotiazide, şi d. granulomatoza Wegener) şi 3. acumulare periferică/ neutropenie tranzitorie (cu a. infecţie bacteriană generalizată - endotoxemie acută, b. hemodializa şi c. bypass-ul cardiopulmonar). Cele mai frecvente neutropenii sunt iatrogene, determinate de utilizarea pe scară largă a terapiei imunosupresive în neoplasm sau pentru controlul bolilor autoimune.

Aceste medicamente determină neutropenie deoarece sunt toxice şi duc la scăderea producţiei de celule precursoare (stem) cu creştere rapidă din măduva osoasă. Chimioterapicele citotoxice intră în această categorie, dar şi o serie de antibiotice precum cloramfenicolul, trimetoprim-sulfametoxazolul, flucitozina, vidarabina şi medicamentul antiretroviral zidovudină pot cauza neutropenie prin inhibarea precursorilor mieloizi. Supresia măduvei este în general dependentă de doză şi de administrarea continuă a medicamentului. Factorul recombinant uman de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) este un medicament important pentru ameliorarea acestei forme de neutropenie şi este util în mod special în chimioterapia cancerului.

Un alt mecanism important al neutropeniei induce iatrogen este efectul medicamentelor ce servesc drept haptene imune, sensibilizând neutrofilele periferice sau precursorii neutrofilelor la distrucţia periferică mediată imun. Această formă de neutropenie indusă medicamentos poate fi observată după 7 zile de administrare a medicamentului (când există o expunere precedentă la acest medicament, ceea ce a determinat formarea de anticorpi, neutropenia poate apare în câteva ore).

Deşi orice medicament poate determina această formă de neutropenie, cele mai frecvente sunt antibioticele folosite pe scară largă, cum sunt sulfamidele, penicilinele şi cefalosporinele. Febra şi eozinofilia pot fi şi ele asociate reacţiei la medicamente, dar de obicei aceste semne lipsesc. Neutropenia indusă medicamentos poate fi severă, dar întreruperea medicamentului sensibilizant este suficientă pentru recuperare, care apare în general după 5-7 zile şi este completă după 10 zile.

Readministrarea medicamentului sensibilizant trebuie evitată, din moment ce poate apare o neutropenie acută. Din acest motiv, testarea diagnostică a sensibilităţii trebuie evitată în majoritatea cazurilor. Neutropeniile autoimune determinate de anticorpi circulanţi antineutrofile sunt o altă formă de neutropenie dobândită ce duce la o distrugere în masă a neutrofilelor. Neutropenia dobândită poate fi întâlnită şi în infecţiile virale, inclusiv cea cu virusul imunodeficienţei umane. Rareori, neutropenia dobândită poate fi de natură ciclică, apărând la intervale de câteva săptămâni. Neutropenia dobândită ciclică poate fi asociată cu o creştere a celulelor NK şi poate răspunde la terapia cu corticosteroizi.

Au fost descrise sindroame în care expansiunea granulocitelor mari (LGL) se asociază cu neutropenia. Pacienţii cu limfocitoză LGL pot prezenta limfocitoză sanguină şi medulară moderată, neutropenie, hipergamaglobulinemie policlonală, splenomegalie şi absenţa adenopatiei. Aceşti pacienţi pot avea o evoluţie cronică şi relativ stabilă. Infecţiile bacteriene recurente sunt relativ frecvente. Există atât forme maligne, cât şi benigne ale acestui sindrom. La unii pacienţi a apărut o regresie spontană chiar şi după 11 ani, sugerând că la baza, cel puţin a unei forme a acestei boli, se află un defect de imunoreglare.

Neutropeniile ereditare sunt rare şi se manifestă în copilăria timpurie, ca o profundă şi constantă agranulocitoză sau neutropenie. Exemple de forme congenitale de neutropenie sunt sindromul Kostmann, care este frecvent fatal (mai puţin de 100 neutrofile per microlitru), neutropenia idiopatică cronică, mai puţin gravă (300 - 1.500 neutrofile per microlitru), sindromul hipoplazie-cartilaj-păr, sindromul Shwachman asociat cu insuficienţa pancreatică şi neutropeniile asociate cu alte defecte imune (agamaglobulinemia X-linkată, ataxia telangiectazică, deficitul de IgA).

Recent au fost identificate forme severe ale neutropeniei congenitale, în care apare o mutaţie a receptorului G-CSF, codificat pe cromozomul 1, ceea ce determină o responsivitate scăzută a G-CSF şi aparent predispune la dezvoltarea mieloplasmului mieloid. Neutropenia ereditară ciclică, transmisă autosomal dominant, poate apare în copilărie şi este caracterizată de un ciclu de 3 săptămâni remarcabil de regulat. Neutropenia ereditară ciclică este, de fapt, o hematopoieză ciclică. Deşi mecanismul neutropeniei congenitale ciclice este necunoscut, corticosteroizii şi G-CSF atenuează ciclurile la unii pacienţi. Factorii maternali pot fi asociaţi cu neutropenia la nou născut.

Transferul transplancetar de IdG împotriva antigenelor neutrofilelor fetale poate duce la distrucţie periferică. Medicamentele (de exemplu, tiazidele) ingerate în timpul sarcinii pot cauza neutropenie la nou născut fie prin supresia producţiei, fie prin distrucţie periferică. Prezenţa imunoglobulinelor anti-neutrofile este întâlnită în sindromul Felty (triada artrită reumatoidă-splenomegalie-neutropenie). Pacienţii care răspund la splenectomie prin creşterea numărului de neutrofile prezintă postoperator şi un nivel seric mai scăzut al complexelor IgG-neutrofile, ceea ce sugerează că unul din efectele benefice ale splenectomiei este scăderea anticorpilor anti-neutrofile. Splenomegalia cu sechestrarea şi distrucţia periferică a neutrofilelor este întâlnită şi în boala depozitelor lizozomale şi în hipertensiunea portală.

Neutrofilia apare prin creşterea producţiei, a eliberării din măduvă sau a insuficientei marginaţii a neutrofilelor. Cele mai "cunoscute" cauze de neutrofilie sunt reprezentate de: 1. producţia crescută (cu a. idiopatică, b. indusă medicamentos - glucocorticoizi, c. infecţii - bacteriene, fungice, rareori virale, d. inflamaţie - leziune termică, necroză tisulară, infarct pulmonar sau miocardic, stări de hipersensibilitate, boli vasculare de colagen şi e. boli mieloproliferative - leucemia mieloidă, metaplazia mieloidă şi policitemia vera), 2. mobilizare crescută din măduvă (glucocorticoizi, infecţie acută - endotoxine, inflamaţie - leziune termică), 3. marginaţie insuficientă (cu a. medicamente - epinefrina, glucocorticoizi, agenţi antiinflamatori nonsteroidieni, b. stres, emoţii, efort fizic marcat, c. deficienţa de adeziune leucocitară tip 1 - lanţul beta al integrinelor, CD18, deficienţa de adeziune leucocitară tip 2 - ligand selectină, CD15s, sialil-Lewis) şi 4. alte cauze (cu a. tulburări metabolice - cetoacidoza, insuficienţa renală acută, eclampsie, intoxicaţie acută, b. medicamente - litiu şi c. altele - carcinom metastatic, hemoliză sau hemoragie acută).

Cea mai importantă cauză acută a neutrofiliei, necesitând atenţie medicală promptă, este infecţia. Neutrofilia din infecţie apare atât prin creşterea producţiei, cât şi a eliberării din măduvă. Producţia crescută este asociată şi cu inflamaţia cronică şi cu unele boli mieloproliferative. Creşterea eliberării din măduvă şi a mobilizării leucocitelor marginate este indusă de glucocorticoizi. Eliberarea de noradrenalină în efortul fizic susţinut, emoţie sau stres va mobiliza neutrofilele marginate din splină şi plămâni şi va dubla numărul acestora. Leucocitoza de 10.000-25.000 celule per microlitru apare ca răspuns la infecţie şi la alte forme de inflamaţie acută şi este determinată atât de mobilizarea rezervelor medulare, cât şi de eliberarea leucocitelor marginate. Neutrofilia persistentă de 30.000-50.000 celule per microlitru sau mai mult este denumită reacţie leucemoidă, un termen ce face distincţia între acest tip de neutrofilie şi leucemie. Într-o reacţie leucemoidă, neutrofilele circulante sunt, de obicei, mature şi nu derivate clonale.

Vom continua în postul următor cu anomaliile funcţionale ale neutrofilelor...

Până atunci, înţelegere, dragoste şi recunoştinţă!

Dorin, Merticaru