Deficitul și excesul de vitamine (1)

Dezechilibrele vitaminelor au câteva roluri în afecţiunile omului. Deficienţa unei singure vitamine este rar endemică, chiar în cadrul ţărilor în curs de dezvoltare, lipsa vitaminelor apărând mult mai frecvent fie în cadrul malnutriţiei generale, hrănirii inadecvate, ca o complicaţie a bolilor, cum ar fi malabsorbţia sau alcoolismul, ca o consecinţă a terapiilor complexe de tipul hemodializei sau nutriţiei parenterale totale, fie ca rezultat a unei erori congenitale de metabolism.

Excesul vitaminic este, în acest moment, mult mai frecvent decât deficitul. În fiziopatologia vitaminelor se pot sublinia câteva elemente: 1. imposibilitatea organismului uman de a sintetiza compuşi organici, astfel încât acesta depinde de aportul lor exogen, fiind rezultatul unei mutaţii, adaosul de vitamine în alimentaţie fiind o formă de tratament în cazurile de erori metabolice congenitale (În unele cazuri, cum este limitarea capacităţii de sinteză a tiaminei, boala poate surveni practic la orice specie din regnul animal, mutaţia producându-se precoce în evoluţie.

În alte situaţii, de exemplu, defectul monogenic care împiedică sinteza acidului ascorbic, rasa umană "împarte" boala cu doar câteva specii, cum este cobaiul), 2. ceea ce individualizează aportul vitaminic, din rândul celorlalţi constituenţi organici, este faptul că, spre deosebire de aminoacizi şi acizi graşi, de exemplu, necesarul de vitamine este foarte redus (Aceasta se datorează faptului că vitaminele nu au un rol plastic sau energetic, ci funcţionează drept grupări prostetice pentru constituenţi tisulari minori cantitativ sau ca şi cofactori catalitici în reacţiile biologice. La fel ca majoritatea catalizatorilor, vitaminele sunt necesare în cantităţi reduse), 3. deficitul unor vitamine (de exemplu, acidul pantoteic) nu a fost niciodată descris la om, ceea ce înseamnă fie că aceste vitamine sunt ubicuitare în toate sursele alimentare, fie că se conservă foarte eficient în organism (deficienţa devine exprimată, dacă există într-adevăr, numai în contextul deficitelor vitaminice şi nutriţionale mixte), 4. alcoolismul este terenul pe care se dezvoltă multe deficienţe vitaminice (Acest fapt este consecinţa unor multipli factori care se întrepătrund şi care includ scăderea aportului nutriţional, alterarea absorbţiei şi depozitării vitaminelor şi, în unele cazuri, factori genetici predispozanţi), 5. mijloacele biochimice disponibile pentru evidenţierea deficitului de vitamine sunt limitate, iar rolul acestor deficite în boala investigată nu este întotdeauna recunoscut, datorită faptului că terapia vitaminică nespecifică este o parte a terapiei standard de susţinere (În consecinţă, suspectarea diagnosticului de hipovitaminoză în prezenţa unor manifestări sugestive este esenţială, iar demonstrarea efectelor pozitive ale terapiei vitaminice poate constitui cea mai exactă cale de confirmare diagnostică), 6. hipervitaminozele rezultă fie prin aport alimentar excesiv, fie, mai frecvent, prin ingestie voluntară (sindroamele toxice produse de excesul de vitamine liposolubile A şi D sunt bine cunoscute, în timp ce consecinţele toxicităţii vitaminelor liposolubile sunt inconstante şi mult mai puţin înţelese).

Să particularizăm prezentarea principalelor deficienţe vitaminice, începând cu deficitul de niacină, cu manifestarea acestuia, pelagra. Din punct de vedere al biochimiei, niacina este denumirea generică pentru acidul nicotinic (acid piridin-3-carboxilic) şi derivaţii care exercită activitate identică acestuia. Într-un anume sens, niacina nu este o vitamină, ea putându-se sintetiza în organism din triptofan (la om, din 60 mg în triptofanul dietetic rezultă 1 mg niacină). În consecinţă, o dietă adecvată trebuie să ia în calcul atât triptofanul, cât şi niacina. Multe alimente, mai ales cerealele, conţin forme legate de niacină, aceasta nefiind disponibilă pentru nutriţie. Vitamina este rapid absorbită din intestin prin mecanisme de transport active şi pasive.

Capacitatea de absorbţie a niacinei este de 3-4 g/zi (la om). Aproximativ o cincime este decarboxilată până la acidul nicotinuric, iar restul este excretată prin urină sub formă de produşi metilaţi, mai ales N-metilnicotinamidă (NMN) şi N-metil-2-piridonă-5-caroxamidă. Din punct de vedere al mecanismului de acţiune, niacina este o componentă esenţială a nicotinamid-adenin-dinucleotidului (NAD) şi nicotinamid-adenin-dinucleotid fosfatului (NADP), coenzime pentru multe reacţii redox. Spre deosebire de alte vitamine, necesarul de niacină nu pare să crească în timpul sarcinii. În cazul depleţiei experimentale, după instituirea unei diete fără niacină şi triptofan, excreţia urinară a metaboliţilor niacinei atinge valori minime (mai puţin de 1,5 mg/zi) după 1-2 luni.

Deficienţa este manifestată clinic imediat după aceea şi constă în dermatită, glosită, stomatită, diaree, proctită, depresie mentală, durere abdominală, vaginită, disfuncţie şi amenoree, manifestări similare cu cele din pelagră. Din punct de vedere clinic, pelagra a fost o boală endemică în America de Sud şi în mai multe regiuni ale globului. Afectarea endemică este de obicei asociată cu consumul crescut de porumb şi mei (ea se poate vindeca prin administrare de niacină - totuşi, faptul că populaţii mari îşi asigură hrana printr-o dietă în care porumbul este alimentul principal, dar nu prezintă pelagră endemică, sugerează că relaţia dintre aceasta şi consumul de porumb nu este liniară). Echivalentul niacinic (niacina disponibilă şi triptofanul) al porumbului, deşi redus, nu este mai scăzut decât al altor cereale care nu sunt asociate cu pelagra endemică.

În consecinţă, conceptul referitor la patogeneza pelagrei a evoluat de la rolul unei deficienţe vitaminice pure sau al unei deficienţe mixte de triptofan şi niacină disponibilă spre o etiologie mult mai complicată. Afecţiunea se poate datora unui dezechilibru în conţinutul de aminoacizi al dietei sau unei stări carenţiale complexe. Măcinarea porumbului influenţează biodisponibilitatea niacinei în cereale. Prepararea hranei în America Latină implică tratarea porumbului cu substanţe alcaline, acest procedeu ajutând probabil la hidroliza acidului nicotinic legat şi la inactivarea toxinelor acumulate în grăunţele contaminate cu mucegaiuri. Degerminarea cerealelor în timpul măcinării, este posibil să inhibe eliberarea niacinei legate.

Efectul acestor tratamente ar putea fi prevenirea, respectiv predispunerea, la apariţia pelagrei, atunci când porumbul este un element major al dietei. Oricare ar fi cauza, pelagra endemică a dispărut concomitent cu îmbunătăţirea nivelului educaţiei nutriţionale şi cu folosirea la scară largă a suplimentării cerealelor cu niacină, dar tot mai apare sub formă endemică, de exemplu, printre refugiaţi. Pelagra este o manifestare rară a două modificări ale metabolismului triptofanului, sindromul carcinoid (în care până la 60% din triptofan este catabolizat pe o cale metabolică, de obicei minoră) şi boala Hartnup, o afecţiune ereditară în care mai mulţi aminoacizi, inclusiv triptofanul, sunt absorbiţi în cantitate redusă din alimentele ingerate. În ambele cazuri, pelagra se datorează scăderii disponibilităţii echivalenţilor niacinei şi se poate vindeca prin administrarea unor cantităţi de niacină.

Pelagra este o boală cronică emaciantă, asociată tipic cu dermatită, demenţă şi diaree. Dermatita este bilaterală, simetrică, apare în zonele expuse luminii solare, fiind fotosensibilă. Semnele psihice sunt pronunţate: fatigabilitatea, insomnia şi apatia pot preceda dezvoltarea unei encefalopatii caracterizate prin confuzie, dezorientare, halucinaţii, pierderea memoriei şi în cele din urmă psihoză organică. Coexistenţa altor deficite vitaminice poate produce parestezii şi polinevrite. Când este prezentă, diareea rezultă prin generalizarea inflamaţiei la nivelul mucoaselor (alte anomalii ale mucoaselor includ aclorhidria, glosita, stomatita şi vaginita). Leziunile cutanate sunt caracterizate prin hiperkeratoză, hiperpigmentare, descuamare. Evoluţia este progresivă, timp de mai mulţi ani, decesul survenind de obicei secundar complicaţiilor.

Relaţia dintre funcţiile de coenzime ale NAD şi NADP şi simptome nu a fost precizată. Tulburările psihice în pelagră se pot datora scăderii conversiei triptofanului în serotonină. Nu există un test diagnostic specific, acesta bazându-se pe suspiciunea clinică şi pe răspunsul pozitiv la terapia substitutivă. După cum se poate deduce, excreţia urinară a metaboliţilor acidului nicotinic şi ai triptofanului este scăzută, dar nu mai mult decât la pacienţii cu malnutriţie generală. Nivelul plasmatic al triptofanului şi NAD, NADP eritrocitar sunt, de asemenea, scăzute. Administrarea de mici cantităţi de niacină (10 mg/zi), concomitent cu o cantitate suficientă de triptofan provenită din dietă este de ajuns pentru a produce vindecarea pelagrei endemice. Cantităţi mari de niacină (40-200 mg/zi) pot fi necesare în boala Hartnup şi în sindromul carcinoid.

Să vedem acum ce este cu deficitul de tiamină şi manifestarea acestuia, "boala" Beriberi! Din punct de vedere al biochimiei, tiamina conţine fragmente de piridimină şi tiazol unite printr-o punte de metilen. Vitamina este sintetizată de o multitudine de plante şi microorganisme, dar nu şi de animale. Totuşi, şobolanii şi porumbeii hrăniţi cu o dietă fără tiamină pot să nu facă boala dacă primesc cantităţi mari de fragmente de pirimidină şi tiazol, ceea ce sugerează existenţa unei oarecare abilităţi de a cupla cele două subunităţi. Cantităţi reduse sunt sintetizate în tractul gastrointestinal de către flora microbiană. Tiamina se absoarbe atât prin transportul activ, cât şi prin difuzare pasivă.

Capacitatea de absorbţie intestinală la om este de 5 mg/zi. Aproximativ 25-30 mg sunt depozitate, 80% sub formă de tiamină difosfat (pirofosfat), 10% ca tiamină trifosfat, iar restul ca tiamină monofosfat. Cantităţi mari se găsesc în muşchiul scheletic, inimă, ficat, rinichi şi creier. Tiamina este inactivată prin separare în cele două componente de către un număr de enzime (tiaminaze). Unii metaboliţi sunt excretaţi urinar, în principal însăşi tiamina (excreţie tubulară), un derivat acetilat şi derivaţii acetatului de tiazol şi pirimidin carboxilatului. Din punct al mecanismului de acţiune, tiamindifosfatul acţionează ca o coenzimă în reacţii care clivează legături carbon-carbon-decarboxilarea oxidativă a alfa-cetoacizilor (piruvat şi alfa-cetoglutarat) şi a cetoanalogilor leucinei, isoleucinei şi valinei şi reacţiile de transcetolare în ciclul pentozofosfaţilor.

Multe manifestări ale deficitului de tiamină sunt rezultatul inhibării acestor reacţii enzimatice şi/ sau acumulării de metaboliţi proximali. În afara funcţiei sale în metabolismul general, tiamina poate juca un rol specific la nivel neuronal (tiamina şi esterii săi sunt prezenţi în membrana anoxică şi stimularea electrică a nervilor produce hidroliza şi eliberarea tiamindifosfatului şi trifosfatului).

Vitamina este larg răspândită în alimente şi lipseşte din uleiuri, lipide, amidon de tapioca, sau din zahăr rafinat. În produse vegetale se află în majoritate sub formă de tiamină. Învelişul extern al grăunţelor de cereale este foarte bogat în vitamină (de aici se deduce faptul că orezul decorticat sau măcinat este o sursă săracă). În ţesutul animal, tiamina este prezentă mai ales sub forma fosfoesterilor. Aceştia se defosforilează sub acţiunea fosfatazelor intestinale şi doar forma liberă a vitaminei este absorbită. Pierderi considerabile se produc dacă hrana se prepară la temperaturi peste 100 grade Celsius.

Mai mulţi factori influenţează absorbţia şi metabolismul vitaminei (şi alterează necesităţile zilnice). Unul dintre aceştia este prezenţa tiaminazelor în alimente ca peşte proaspăt, scoici, creveţi, moluşte, în unele ţesuturi animale crude şi în microorganismele din colon. Al doilea este modificarea necesarului zilnic (când lipidele constituie o parte importantă a dietei necesarul scade, iar când cresc glucidele în alimentaţie creşte şi nevoia de tiamină). Sarcina, lactaţia, tireotoxicoza şi febra cresc nevoile vitaminice. Pierderi mari de tiamină pot surveni în cursul terapiei cu diuretice, hemodializei, dializei peritoneale şi diareei. Absorbţia este efectuată în stări de malabsorbţie, alcoolism, malnutriţie cronică şi deficit de folaţi.

În cazul depleţiei experimentale, după instituirea unei diete fără tiamină, excreţia urinară a acesteia a scăzut la 5% din valoarea de control după o săptămână, la 2 săptămâni devenind nedetectabilă. Excreţia cataboliţilor pirimidinei şi tiazolului a rămas neschimbată timp de o lună, demonstrând că rezervele organismului sunt folosite progresiv când aportul este redus. La o săptămână de la instituirea dietei, pacienţii au prezentat tahicardie de repaus urmată de apariţia slăbiciunii, scăderea reflexelor tendinoase profunde şi uneori neuropatie senzitivă.

Simptomele au inclus stare de rău general, cefalee, greaţă şi furnicături musculare. Paralel cu apariţia acestor simptome a scăzut activitatea transcetolazei eritrocitare. După o săptămână de administrare a tiaminei (2 mg/zi) au dispărut toate semnele anormale, iar simptomele subiective au dispărut după 2 săptămâni. Depleţia experimentală la om nu a fost efectuată până la apariţia unor manifestări severe. Pentru deficitul clinic, în ţările dezvoltate, deficitul de tiamină apare la alcoolici, malnutriţi sau în cadrul unor situaţii speciale cum sunt dializa peritoneală cronică, hemodializa, realimentarea după înfometare sau după administrarea glucozei la pacienţi care prezintă scăderea tiaminei fără manifestări clinice.

În ţările în curs de dezvoltare, deficitul se datorează consumului de făină de orez sau de alimente cu conţinut de tiaminaze sau (posibil) de alţi factori antitiaminici. Apariţia deficitului la alcoolici se datorează unui aport deficitar, afectării absorbţiei şi depozitării, accelerării degradării tiamindifosfatului, precum şi a consumului energetic crescut. Totuşi, manifestările clinice apar doar la unii alcoolici şi nu la toate persoanele malnutrite cronic. Factorii genetici pot avea un rol în existenţa susceptibilităţii. Cele două manifestări principale ale deficitului de tiamină implică sistemul cardiovascular (beriberi umed) şi sistemul nervos (beriberi uscat şi sindromul Wernicke-Korsakoff).

Tipic, pacienţii prezintă semne mixte, implicând ambele sisteme, dar se pot întâlni şi forme pure cardiovasculare, neuropatice sau cerebrale. Predominanţa relativă a acestor manifestări este parţial legată de durata şi severitatea deficitului, de gradul de efort fizic şi de aportul caloric. Activitatea fizică intensă, aportul glucidic crescut şi un grad moderat de deficit cronic favorizează apariţia formei umede de beriberi, cu semne de nevrită periferică absente sau reduse, în timp ce o deficienţă tiaminică asociată cu restricţie calorică şi inactivitate relativă favorizează forma de beriberi uscată.

Afectarea cardiacă în beriberi include trei perturbări fiziopatologice majore: 1. vasodilataţie periferică ce duce la creşterea debitului cardiac, 2. retenţie hidrosalină şi edeme consecutive şi 3. insuficienţă cardiacă globală. În forma cronică, vasodilataţia periferică duce la creşterea şuntului arteriovenos, creşterea vitezei circulatorii, tahicardie, debit cardiac crescut şi congestie venoasă, caracterizată prin presiune venoasă crescută periferic, presiune telediastolică crescută în ventriculul drept, scăderea extracţiei arteriovenoase a oxigenului, retenţie sodată şi edeme. Scăderea fluxului sanguin cerebral şi renal, precum şi creşterea irigaţiei musculare sunt frecvent întâlnite. Debitul cardiac creşte, astfel că încercarea de a compensa rezistenţa vasculară periferică scăzută, efortul ventricular, tensiunea arterială şi presiunea pulmonară tind să crească.

În timpul administrării tiaminei pentru compensarea deficitului, se poate produce agravare hipertensiunii, probabil datorită închiderii şunturilor arteriovenoase şi supraîncărcării volemice tranzitorii. În beriberi cardiovasculară acută fulminantă (shoshin), lezarea miocardică este principala cauză generatoare de dispnee, agitaţie, anxietate, din cadrul colapsului cardiovascular, decesul putând surveni în ore sau zile. Examenul obiectiv evidenţiază cianoză periferică, tahicardie, cardiomegalie marcată, hepatomegalie, zgomote arteriale şi turgescenţa jugularelor.

Presiunea venoasă este crescută şi timpul de circulaţie este rapid. Datorită evoluţiei fulminante, edemele pot lipsi sau pot fi minime. Administrarea rapidă a tiaminei reface rezistenţa vasculară periferică, dar îmbunătăţirea stării miocardului poate să apară tardiv, astfel că insuficienţa cardiacă poate persista pe durata tratamentului. Se întâlnesc trei tipuri de afectare a sistemului nervos: neuropatia periferică, encefalopatia Werniscke (beriberi cerebrală) şi sindromul Korsakoff. Neuropatia poate sau nu să fie dureroasă şi se caracterizează prin afectare simetrică senzorială, motorie şi a reflexelor, afectând predominant segmentele distale ale membrelor.

Leziunea histologică constă în degenerarea neinflamatorie a tecii de mielină. Nu se poate face distincţie între neuropatia beriberi pe baza criteriilor clinice. Encefalopatia Wernicke se instalează de obicei într-o succesiune care constă din vărsături, nistagmus (mai frecvent orizontal), paralizia muşchilor drepţi care generează oftalmoplegie uni/ bilaterală (şi scăderea nistagmusului), febră, ataxie şi deteriorare mentală progresivă, care se poate termina printr-o stare confuzională globală, urmată sau nu de comă sau deces. Starea clinică se ameliorează după administrarea de tiamină, deşi poate apărea un sindrom Korsakoff.

Astfel, se corectează paraliziile oculare, se reduce nistagmusul (la jumătate), ataxia se ameliorează sau dispare (la două treimi), starea de confuzie globală dispare şi este înlocuită cu sindrom Korsakoff. Acesta din urmă constă din amnezie retrogradă, afectarea capacităţii de învăţare şi (de obicei) confabulaţie. Pacientul este de obicei alert, răspunde la stimuli şi nu prezintă alterări semnificative în comportament. Recuperarea (completă sau parţială) a sindromului Korsakoff se produce doar la jumătate din cazuri.

Rezumând, se poate spune că encefalopatia Wernicke şi psihoza amnezică din sindromul Korsakoff nu sunt entităţi clinice separate (de fapt, evoluţia semnelor oculare şi ataxice, transformarea stării confuzionale globale într-un sindrom amnezic confabulator şi dezvoltarea stării de amnezie neconfabulatorie reprezintă etape succesive ale recuperării în cadrul aceluiaşi proces). Testele biochimice de detectare a deficienţei tiaminice includ determinarea tiaminei saunguine, piruvatului, alfa-cetoglutaratului, lactatului şi glicoxilatului (măsurarea excreţiei urinare de tiamină şi a metaboliţilor acesteia, testul de încărcare cu tiamină şi dozarea metilglioxalului urinar). Cel mai exact test este măsurarea activităţii de transcetolare a sângelui integral sau a eritrocitelor.

Orice îmbunătăţire a activităţii enzimatice rezultată din administrarea de tiamindifosfat (TPP) este cunoscută ca efectul TPP şi se exprimă procentual. Se poate vorbi despre o stare de deficienţă dacă activitatea enzimei creşte cu mai mult de 15% prin adăugarea tiamindifosfatului. Determinarea izolată a nivelurilor transcetolazei nu este utilă, dar evidenţierea creşterii activităţii după tratament asociată cu un test TPP pozitiv înainte de instituirea terapiei sugerează existenţa deficitului tiaminic. Un alt criteriu de diagnostic este prezenţa răspunsului cinic la administrarea tiaminei. ameliorarea clinică poate fi spectaculoasă în forma cardiovasculară a beriberi, la 12 ore de la debutul terapiei tensiunea arterială crescând la valorile normale şi frecvenţa cardiacă diminuând, în următoarele 1-2 zile producându-se reluarea diurezei normale şi reducerea dimensiunilor cordului. Administrarea promptă a tiaminei este indicată când beriberi este diagnosticată cert sau suspectată. Doza este de 50 mg/ zi, administrate intramuscular timp de mai multe zile, după care se pot administra 2,5 - 5 mg/zi per os. Cantităţi mai mari decât cele menţionate nu se absorb de obicei. Toţi pacienţii trebuie să primească suplimentare cu alte vitamine hidrosolubile, în cantităţi terapeutice.

Ar mai fi câte ceva de spus despre erorile congenitale de metabolism care răspund la tiamină. Aceste afecţiuni se caracterizează prin aceea că pacienţii răspund pozitiv la dozele farmacologice de tiamină, inclusiv cei bolnavi care suferă de anemie megaloblastică tiamino-sensibilă, datorată transportului celular deficitar al tiaminei (acidoza lactică tiamin-sensibilă produsă prin scăderea activităţii complexului purivat dehidrogenazei, cetonuria cu lanţuri ramificate responsivă la tiamină, care se datorează unei activităţi joase a dehidrogenazei acizilor alfa-ceto cu lanţ ramificat şi un grup de subiecţi cu encefalopatie Leigh datorată unei anomalii a subunităţii E1 alfa a piruvatului dehidrogenazei).

Lung post... dar am terminat...

Dragoste, Înţelegere şi Recunoştinţă!!!

Dorin, Merticaru