Principiile terapiei medicamentoase (1)

Urmează o serie de postări tipic farmacologice în care mă voi axa, mai întâi, pe elementele de farmaco-cinetică şi, ulterior, pe anumite elemente caracteristice medicinei alopate (noua medicină nu prea are "treabă" cu toate acestea dar nu poate fi disjunsă din ansamblu). Şi, cum toate îşi au rostul lor, sunt nevoit să vă subliniez că această serie de postări (sub denumirea de principiile terapiei medicamentoase) poate fi urmărită numai de "meseriaşii medicali". Mulţumiri pentru înţelegere!

Voi începe cu câteva elemente despre determinanţii cantitativi ai acţiunii medicamentoase. O terapie cu medicamente sigură şi eficace necesită distribuirea acestora la ţesuturile ţintă, într-o astfel de concentraţie încât să se încadreze în intervalul ce produce eficacitate fără toxicitate. Concentraţia medicamentului în cadrul acestei "ferestre terapeutice" poate fi obţinută cu regimuri care se bazează pe cinetica disponibilităţii acestuia la nivelul locurilor ţintă.  Voi aborda aici principiile eliminării şi distribuţiei medicamentelor, care formează baza regimurilor de încărcare şi de întreţinere pentru un individ obişnuit, luându-se în considerare şi situaţiile în care excreţia medicamentului este diminuată (de exemplu, în insuficienţa renală). Vor fi discutate, de asemenea, principiile pentru utilizarea optimă a datelor obţinute prin studierea nivelului plasmatic al medicamentului.

Evident, este bine să începem cu nivelurile plasmatice după o doză unică. Nivelul plasmatic al lidocainei după administrarea intravenoasă scade în două etape (acest declin bifazic fiind tipic pentru multe medicamente): 1. faza de distribuţie şi 2. faza de echilibru sau de eliminare. Imediat după injectarea rapidă, practic tot medicamentul se află în compartimentul plasmatic, concentraţia plasmatică iniţială mare (Cpo) reflectând limitarea lui în acest sector.

Ulterior, medicamentul este transferat în compartimentul extravascular, în decursul unei perioade denumită faza de distribuţie. Pentru lidoicaină, faza de distribuţie este virtual completă în 30 minute. Urmează apoi faza cu rată de declin mai lentă, denumită faza de echilibru sau de eliminare. În cursul acesteia din urmă, nivelurile plasmatice ale medicamentului se modifică în paralel cu cele tisulare. Deşi acest profil de dispoziţie este comun multor medicamente administrate intravenos, parametrii caracteristici variază în funcţie de medicament.

Să abordez faza de distribuţie. Procesele farmacologice din cursul fazei de distribuţie depind de existenţa unei concentraţii a medicamentului la nivelul receptorilor similară cu cea plasmatică. În acest caz, efectele farmacologice (fie favorabile, fie adverse) pot fi intense în această fază, din cauza nivelurilor plasmatice iniţial ridicate. De exemplu, după o doză mică în bolus (50 mg) de lidocaină, efectele antiaritmice pot fi evidente în timpul fazei iniţiale, de distribuţie, dar dispar când nivelul plasmatic scade sub cel minim eficient, chiar înainte de a se atinge echilibrul între plasmă şi ţesuturi.

Astfel, pentru a se menţine echilibrul medicamentos în timpul fazei de echilibru, trebuie administrate fie o doză unică mare, fie doze multiple mici. Toxicitatea care decurge din concentraţiile mari ale unor medicamente în cursul fazei de distribuţie exclude administrarea intravenoasă a unei doze unice de încărcare, ce ar atinge niveluri terapeutice în cursul fazei de echilibru. De exemplu, administrarea unei doze totale de încărcare de fenitoină în bolus intravenos poate provoca colaps cardiovascular, datorită nivelurilor ridicate din cursul fazei de distribuţie. Dacă se administrează intravenos o doză mare de încărcare cu fenitoină, aceasta trebuie fracţionată la intervale de timp suficiente, pentru a permite o distribuţie substanţială între doze (de exemplu, 100 mg la fiecare 3-5 minute).

Din motive similare, doza de încărcare (de atac) a multor medicamente de potenţă mare, care se echilibrează rapid cu receptorii lor, este fie divizată în doze fracţionate date la intervale de timp sau se administrează în perfuzie într-o perioadă de timp similară. După o doză orală care furnizează o cantitate echivalentă de medicament în circulaţia sistemică, nivelurile plasmatice în cursul perioadei iniţiale după administrare nu sunt la fel de ridicate ca după o doză în bolus intravenos. Deoarece după administrarea orală medicamentul nu este absorbit instantaneu şi este eliberat în circulaţia sistemică mai lent, o mare parte din medicament este deja distribuit atunci când absorbţia este completă.

Astfel, procainamida, care este aproape total absorbită după administrarea orală, poate fi administrată oral în doză unică de încărcare de 750 mg, cu risc mic de hipotensiune (în contrast, injectarea medicamentului în doză de încărcare pe cale intravenoasă este mult mai puţin riscantă prin fracţionarea dozei în câte 100 mg la intervale de 5 minute sau prin introducere în perfuzie lentă, pentru a evita hipotensiunea în cursul fazei de distribuţie). Unele medicamente sunt distribuite lent la locurile lor de acţiune în timpul fazei de distribuţie.

De exemplu, concentraţia digoxinei la nivelul receptorilor (şi efectul ei farmacologic) nu reflectă nivelul ei plasmatic în cursul fazei de distribuţie. Digoxina este transportată (sau fixată) lent de receptorii ei cardiaci, printr-un proces ce acţionează pe tot parcursul fazei de distribuţie. Astfel, nivelurile plasmatice scad în cursul fazei de distribuţie în câteva ore, în timp ce concentraţia la locul de acţiune şi efectul farmacologic cresc. Numai la sfârşitul fazei de distribuţie, când medicamentul a atins echilibrul cu receptorul, concentraţia plasmatică a digoxinei reflectă efectul farmacologic. Din acest motiv, pentru a controla terapia, trebuie să existe 6-8 ore de pauză după administrare, înainte ca nivelurile plasmatice ale digoxinei să fie măsurate.

Să trecem la faza de echilibru. După de distribuţia a decurs până la punctul în care concentraţia medicamentului din plasmă este în echilibru dinamic cu cea din ţesuturi, nivelul plasmatic şi tisular descresc în paralel, pe măsură ce medicamentul este eliminat din organism. De aceea, faza de echilibru este numită şi fază de eliminare. Măsurarea concentraţiile plasmatice a medicamentului oferă cea mai bună reflectare a nivelului acestuia în ţesuturi pe parcursul acestei faze. Cele mai multe medicamente sunt eliminate printr-un proces cinetic de ordinul I. În cursul fazei de echilibru, o caracteristică a procesului de ordinul I este aceea că timpul necesar scăderii la jumătate din valoarea iniţială a nivelului plasmatic a medicamentului (timp de înjumătăţire, t1/2) este acelaşi, indiferent de punctul ales pe curba nivelului plasmatic ca punct de pornire pentru măsurare. O altă caracteristică a procesului de ordinul I este faptul că reprezentarea semilogaritmică a concentraţiei plasmatice în funcţie de timp în cursul fazei de echilibru este liniară.

Dintr-o astfel de diagramă se poate observa că timpul de înjumătăţire al lidocainei este de 108 minute. Dacă se cunoaşte t1/2, se poate calcula ce cantitate din doza administrată rămâne în organism în orice moment după administrarea medicamentului. Din punct de vedere clinic, eliminarea este practic completă când atinge 90%. De aceea, din scopuri practice, un proces de eliminare de ordinul I este împlinit după 3-4 timpi de înjumătăţire.

Dacă ştim ce este cu fazele, a venit vremea să aflăm ce este cu acumularea medicamentului referindu-mă la dozele de încărcare (de atac) şi de întreţinere. În cazul administrării repetate a unui medicament la intervale de timp mai scurte decât timpul necesar eliminării dozei, atât cantitatea de medicament din organism, cât şi efectul farmacologic cresc cu continuarea administrării, până când se ajunge la un platou. Voi da ca exemplu, acumularea digoxinei administrată în doze de întreţinere repetate (fără o doză de încărcare). Întrucât timpul de înjumătăţire a digoxinei este de aproximativ 1,6 zile la un pacient cu funcţie renală normală, 65% din digoxină rămâne în organism la sfârşitul primei zile.

A doua doză va creşte cantitatea de digoxină din organism (şi concentraţia plasmatică medie) la 165%. Fiecare doză următoare va produce o creştere, până la realizarea unei stări de echilibru. În acest punct, absorbţia medicamentului pe unitatea de timp se face în acelaşi ritm cu rata eliminării, menţinându-se constantă fluctuaţia nivelurilor plasmatice de vârf şi de bază. Dacă doza va fi modificată ulterior, va fi atinsă o nouă stare de echilibru. Injectarea continuă a unui medicament la o rată constantă va duce, de asemenea, la acumulare progresivă, până la o stare de echilibru care poate fi anticipată.

În acest caz, nivelul plasmatic constant (Cpss) se situează între maximul şi minimul valorii atinse când se administrează intermitent aceeaşi doză de medicament în aceeaşi perioadă de timp. Pentru toate medicamentele cu cinetică de ordinul I, timpul necesar pentru obţinerea stării stabile poate fi calculat din timpul de înjumătăţire, deoarece acumularea este, de asemenea, un proces de ordinul I, cu un timp de înjumătăţire identic cu cel al eliminării. Astfel, acumularea atinge 90% din nivelul stării de echilibru la sfârşitul a 3-4 tmpi de înjumătăţire. Acest aspect este valabil şi pentru administrarea intermitentă şi pentru cea continuă. Timpul necesar realizării stării de echilibru se poate scurta prin administrarea unei doze de încărcare (o cantitate de medicament ce realizează repede concentraţia plasmatică constantă la nivelul dorit).

Doza de încărcare (de atac) poate fi estimată dacă se cunosc atât nivelul plasmatic dorit (Cpss), cât şi proporţia distribuţiei extravasculare a medicamentului la echilibru (volumul aparent de distribuţie sau Vd), care se poate determina conform formulei: doza de încărcare = nivelul plasmatic dorit x volumul de distribuţie în starea stabilă = Cpss x Vd. Încărcarea poate fi realizată prin administrarea cantităţii totale de încărcare ca doză unică (dacă există un risc toxic mare, cantitatea de încărcare se administrează fracţionat). Divizarea dozei de atac în fracţiuni se recomandă pentru multe medicamente care au indice terapeutic mic (indicele terapeutic este raportul dintre doza toxică şi cea terapeutică). aceasta permite o mai bună individualizare a cantităţii de încărcare administrate şi minimalizează efectele adverse.

Doza de atac necesară pentru atingerea nivelului plasmatic constant dorit se poate calcula în funcţie de fracţia de medicament eliminată în intervalul dintre doze şi doza de întreţinere (în cazul administrării intermitente a medicamentului). De exemplu, dacă fracţia de digoxină eliminată zilnic este de 35% şi doza de întreţinere planificată este de 0,25 mg/ zi, atunci doza de încărcare necesară pentru  atinge nivelul plasmatic de echilibru va fi: 100/35 x doza de întreţinere, deci aproximativ 0,75 mg. Astfel: doza de încărcare = [100/ (% din medicamentul eliminat în intervalul dintre doze)] x doza de întreţinere. Fracţiunea din medicament eliminată în timpul oricărui interval dintre doze poate fi determinată folosind un grafic semilogaritmic, în care cantitatea totală de medicament din organism la timpul 0 (zero) este situată la 100%, iar fracţia rămasă la sfârşitul unui timp de înjumătăţire este de 50%.

Pentru a calcula doza de încărcare menită să atingă concentraţia plasmatică de echilibru, pentru o anumită rată de introducere în perfuzie, doza de încărcare = rata administrării/ k, unde k notează constanta de eliminare fracţionată ce descrie rata eliminării medicamentului. Indiferent de mărimea dozei de încărcare, după o terapie de întreţinere care a fost administrată pentru 3-4 timpi de înjumătăţire, cantitatea de medicament din organism este determinată de doza de întreţinere. Non-dependenţa nivelului plasmatic de echilibru faţă de doza de încărcare ne arată că eliminarea dozei de încărcare este practic completă după 3-4 timpi de înjumătăţire.

Vom continua!

Până atunci, Dragoste, Recunoştinţă şi Înţelegere!!!

Dorin, Merticaru