Principiile terapiei medicamentoase (2)

În abordarea mea am ajuns la determinanţi ai nivelurilor plasmatice în cursul fazei de echilibru. Un determinant important al nivelului plasmatic al medicamentului în cursul fazei de echilibru după o doză unică este extinderea distribuţiei medicamentului în afara compartimentului plasmatic.

De exemplu, dacă distribuţia unei doze de 3 mg dintr-o macromoleculă voluminoasă este limitată la un volum plasmatic de 3 l, atunci concentraţia plasmatică va di de 1mg/l. Totuşi, dacă un alt medicament este distribuit astfel încât 90% din acesta părăseşte compartimentul plasmatic, atunci numai 0,3 mg vor rămâne în cei 3 l de volum plasmatic şi concentraţia lui în plasmă va fi numai de 0,1 mg/ l. Volumul aparent de distribuţie Vd exprimă relaţia dintre cantitatea de medicament din organism şi concentraţia lui plasmatică la echilibru, conform formulei: Vd = cantitatea de medicament din organism/ concentraţia plasmatică.

Cantitatea de medicament din organism este exprimată ca masă (de exemplu, miligrame) şi concentraţia plasmatică este exprimată ca masă per volum (de exemplu, miligrame pe litru). astfel, Vd este un volum ipotetic, în care cantitatea de medicament s-ar distribui, dacă concentraţia lui în întregul volum ar fi aceeaşi cu ea plasmatică. Deşi nu este un volum real, este un concept important, deoarece prin intermediul său se determină fracţiunea plasmatică din cantitatea totală de medicament şi, astfel, fracţiunea disponibilă pentru organele de epurare.

Se poate obţine o aproximare a Vd în faza de echilibru, prin estimarea concentraţiei plasmatice a medicamentului la momentul zero (Cp0) prin extrapolarea retrogradă a reprezentării fazei de echilibru la momentul zero. Astfel, după administrarea intravenoasă, când doza este cantitatea din organism la momentul zero, avem: Vd = doză/ Cp0. Pentru administrarea macromoleculei voluminoase menţionate mai sus, Co0 măsurat de 1 mg/ l, după o doză de 3 mg, indică un Vd care este un volum real, volumul plasmatic.

Acesta este o excepţie totuşi, pentru că Vd al celor mai multe medicamente este mai mare decât volumul plasmatic (multe medicamente sunt preluate atât de mult de către celule, încât nivelurile tisulare le depăşesc pe cele plasmatice). Pentru asemenea medicamente, volumul ipotetic Vd este mare, chiar mai mare decât volumul apei din organism. Având în vedere că eliminarea este în general efectuată de rinichi şi ficat, este util să privim eliminarea medicamentelor în conformitate cu principiul de clearance (curăţire). De exemplu, în rinichi, indiferent de gradul în care epurarea medicamentului este determinată de filtrare, secreţie sau reabsorbţie, rezultatul net este reducerea concentraţiei plasmatice a medicamentului pe măsură ce traversează organul. Valoarea acestei reduceri se exprimă ca proporţia de extracţie sau E, aceasta fiind constantă atâta timp cât are loc un proces de eliminare de ordinul I. E = Ca - Cv, unde Ca = concentraţia plasmatică arterială şi Cv= concentraţia plasmatică venoasă.

Dacă extracţia este completă, E = 1. Dacă fluxul plasmatic total renal este Q (ml/ min), volumul plasmatic total din care medicamentul este complet epurat în unitatea de timp (clearance, Cl) este determinat prin: Clrenal = QE. dacă proporţia de extracţie renală a penicilinei este 0,5 şi fluxul plasmatic renal este 680 ml/ min, atunci clearance-ul renal al penicilinei este de 340 ml/ min. Dacă proporţia de extracţie este mare, cum este cazul extracţiei renale a aminohipuratului sau extracţia hepatică a propanololului, atunci clearance-ul este dependent de fluxul sanguin la nivelul organului.

Clearance-ul sistemic (Cl) este suma clearance-urilor tuturor organelor de eliminare, fiind cea mai bună măsură a eficienţei procesului de eliminare. Dacă medicamentul este epurat atât de rinichi, cât şi de ficat, atunci: Cl= Clrenal + Clhepatic. Astfel, dacă la o persoană normală penicilina este eliminată atât prin celarance renal (340 ml/ min), cât şi clearance hepatic (36 ml/ min), clearance-ul total este de 376 ml/ min. Dacă clearance-ul renal este redus la jumătate, clearance-ul total este 170 + 36 sau 206 ml/ min. În anurie, clearance-ul total este egal cu clearance-ul hepatic.

Numai medicamentul din compartimentul vascular poate fi eliminat în cursul fiecărui pasaj printr-un organ. Pentru a stabili ponderea clearance-ului plasmatic realizat de unul sau mai multe organe faţă de rata de epurare a medicamentului din organism, clearance-ul trebuie raportat la volumul "echivalenţilor plasmatici" la dispoziţia procesului de epurare, acesta fiind volumul de distribuţie. dacă volumul de distribuţie este 10 l şi clearance-ul este de 1 l/ min, atunci se elimină pe minut o zecime din medicamentul aflat în organism. Această fracţie, Cl/ Vd este cunoscută drept constantă de epurare (constantă de eliminare fracţională) şi este notată cu k, având formula: k = Cl/ Vd. Dacă constanta k este înmulţită cu cantitatea totală de medicament din organism, se poate determina în orice moment rata actuală de eliminare: rata de eliminare = k x cantitatea din organism = Cl x Cp.

Aceasta este ecuaţia generală pentru toate procesele de ordinul I şi exprimă faptul că într-un astfel de proces rata de eliminare este proporţională cu diminuarea cantităţii. Întrucât timpul de înjumătăţire este o expresie temporală a procesului exponenţial de ordinul I, timpul de înjumătăţire (t1/2) poate fi raportat la k după cum urmează: t1/2 = 0,693/ k şi deoarece k = Cl/ Vd atunci t1/2 = 0,693 Vd / Cl. Relaţia liniară dintre k sau Cl şi clearance-ul face din k un parametru util pentru estimarea modificărilor eliminării medicamentului odată cu reducerea clearance-ului.

Timpul de înjumătăţire nu este dependent linear de clearance. Relaţia importantă t1/2 = 0,693 Vd/ Cl indică în mod clar dependenţa timpului de înjumătăţire (o măsură a ratei de eliminare) de două variabile fiziologice independente, volumul de distribuţie şi clearance-ul, ultima exprimând eficienţa eliminării. De exemplu, timpul de înjumătăţire este scurtat atunci când fenobarbitalul induce eliberarea enzimelor responsabile de clearance-ul hepatic al medicamentului şi este prelungit în insuficienţa renală, când clearance-ul renal al medicamentului este diminuat. De asemenea, timpul de înjumătăţire al anumitor medicamente este mai scurt atunci când volumul lor de distribuţie este redus. În tratamentul pacienţilor după o supradoză de medicament, efectele hemodializei asupra eliminării medicamentului depind de volumul acestuia de distribuţie.

Când volumul de distribuţie este mare, aşa cum este cazul pentru antidepresivele triciclice (Vd al desipraminei depăşeşte 1.500 l), epurarea medicamentului decurge încet, chiar la o dializare cu un clearance performant. Măsura în care un medicament este legat de proteinele plasmatice influenţează, de asemenea, fracţia extrasă de organele de eliminare. Defectele de legare modifică semnificativ rata excreţiei, dar numai atunci când eliminarea este limitată la medicamentul nelegat (liber) în plasmă.

Măsura în care legarea influenţează eliminarea depinde de afinităţile relative ale medicamentului pentru legarea în plasmă şi pentru procesul de extracţie. Afinitatea mare a sistemului renal tubular de transport anionic pentru multe medicamente determină extracţia medicamentului legat sau nelegat, iar procesul eficient prin care ficatul epurează propanololul extrage din sânge cea mai mare parte a acestui medicament legat în proporţie mare. În cazul medicamentelor cu raţie mică de extracţie de către organ, numai moleculele nelegate sunt disponibile pentru eliminare.

În starea de echilibru, la o perfuzie iv continuă a medicamentului, rata de administrare este egală cu rata de eliminare.. De aceea, rata de administrare (cant/ unitate timp) = Cpss (cant/ vol) x Cl (vol/ unitate de timp) când unităţile de măsură pentru cantitate, volum şi timp sunt compatibile. Astfel, dacă clearance-ul (Cl) este cunoscut, se poate calcula rata de administrare necesară pentru a realiza un anumit nivel plasmatic constant.

Atunci când în loc de perfuzie doza este administrată intermitent, relaţia de mai sus, dintre concentraţia plasmatică şi doza administrată, pentru fiecare interval dintre doze, poate fi exprimată astfel: Doza = Cpm x Cl x interval dintre doze. Deoarece concentraţia plasmatică medie este redată ca valoare medie (Cpm), nivelurile plasmatice pot fi mai crescute sau mai scăzute la diferite momente în intervalul dintre doze. Când un medicament este administrat oral, fracţiunea F din doza administrată ce ajunge în circulaţia sistemică este expresia biodisponibilităţii medicamentului.

Reducerea biodisponibilităţii se poate datora formei farmaceutice necorespunzătoare, care nu permite dezintegrarea sau dizolvarea medicamentului în sucurile gastrointestinale. Reglementări standard au redus importanţa acestei probleme. Interacţiunile medicamentelor pot scădea, de asemenea, absorbţia după administrarea orală. Biodisponibilitatea mai poate fi redusă din cauza metabolizării medicamentului în tractul gastrointestinal şi/ sau ficat, în cursul procesului de absorbţie, proces denumit efect de prim pasaj.

Aceasta este o particularitate a medicamentelor care sunt extrase din plasmă în mod extensiv de către organe, de aceea există deseori o variabilitate individuală considerabilă a biodisponibilităţii. Lidocaina, folosită ca antiaritmic, nu se administrează oral, din cauza efectului de prim pasaj. Medicamentele care sunt injectate intramuscular, pot avea, de asemenea, o biodisponibilitate redusă, un exemplu fiind fenitoina. Un răspuns medicamentos neprevăzut ar trebui să conducă la luarea în considerare a biodisponibilităţii ca factor posibil. Calculul regimului de dozaj poate necesita corecţie pentru biodisponibilitate astfel: Doza orală = (Cpm x Cl x intervalul dintre doze)/ F.

Am ajuns la prezentarea unor elemente legate de localizarea acţiunii medicamentoase. Administrarea intraarterială directă a unor medicamente selectate poate fi considerată ca o măsură de obţinere a unui efect farmacologic ţintit pe un organ specific. Pentru ca o asemenea strategie să fie eficientă, medicamentul trebuie să exercite o acţiune în organul ţintă, care să fie mai amplă decât în cazul administrării orale sau intravenoase, fără accentuarea efectelor adverse sistemice (respectiv, un indice terapeutic mai mare).

Pentru a obţine un indice terapeutic mai mare în cazul administrării intraarteriale, medicamentul trebuie să fie marcat extras de organ în timpul primului pasaj al circulaţiei sale. Mai mult, efectul farmacologic local trebuie să fie susţinut de durata necesară obţinerii efectului terapeutic. Administrarea intracoronariană a nitroglicerinei îndeplineşte aceste criterii. Nitroglicerina este marcat extrasă în timpul primului pasaj printr-un organ (este un prodrog şi metabolizarea sa la oxid nitric în peretele arterial localizează acţiunea sa vasodilatatoare la nivelul acestei activări metabolice).

În mod experimental, lipozomii sunt investigaţi ca o posibilitate de transport ţintit al medicamentelor, deoarece ei sunt marcat extraşi în timpul primului pasaj printr-un organ. Datele obiective privind faptul că un medicament îndeplineşte criteriile pentru atingerea unui indice terapeutic mai mare prin administrarea intraarterială trebuie să fie suficient de puternice pentru a justifica riscul procedurii invazive necesare.

Voi finaliza acest post cu eliminarea medicamentelor prin alt proces decât cel al ordinului I. Eliminarea unor droguri ca fenitoină, salicilaţi, propafenonă şi teofilină nu urmează o cinetică de ordinul I atunci când cantitatea de medicament din organism se află în cadrul intervalului terapeutic. Pentru aceste medicamente, clearance-ul scade odată cu scăderea cantităţii de medicament în organism prin eliminare sau după modificarea dozei. Acest model de epurare este denumit dependent de doză. Corespunzător, timpul necesar pentru a se reduce la jumătate concentraţia devine mai scurt odată cu reducerea nivelurilor plasmatice (acest timp de reducere la jumătate nu este un adevărat timp de înjumătăţire, deoarece termenul de înjumătăţire se aplică pentru cinetica de ordinul I şi este o constantă).

Când un medicament este eliminat printr-un mecanism de ordinul I, nivelul plasmatic la starea de echilibru depinde direct de doza de întreţinere, iar dublarea dozei va determina dublarea nivelului plasmatic de echilibru. Pentru medicamentele cu cinetică dependentă de doză, creşterea dozei poate provoca o creştere disproporţionată a nivelului plasmatic. Gradul creşterii nu este previzibil, în primul rând din cauza variabilităţii individuale, în măsura în care eliminarea nu mai este de ordinul I. Modificările în regimul de dozaj pentru medicamentele cu cinetică dependentă de doză, cum ar fi fenitoinul, salicilaţii şi etanolul, trebuie întotdeauna însoţite de o supraveghere atentă a efectelor adverse şi de măsurarea concentraţiei plasmatice a medicamentului după un timp suficient pentru stabilirea noii stări de echilibru. Mecanismele implicate în cinetica dependentă de doză pot include saturaţia unei trepte limitante a metabolismului sau o inhibare feedback a enzimei limitante de către un produs al reacţiei.

Atât pentru azi... Pe data viitoare!

La mulţi ani, România!!! La mulţi ani tuturor Românilor!!! Plus, Înţelegere, Dragoste şi Recunoştinţă!!!

Dorin, Merticaru