Principiile terapiei medicamentoase (4)

Să "discutăm" azi despre efectele bolilor hepatice (şi altele). Spre deosebire de scăderea previzibilă a clearance-ului renal al medicamentelor în cazul filtrării glomerulare reduse, nu se poate realiza o anticipare generală în ceea ce priveşte efectul afecţiunilor hepatice asupra biotransformării medicamentelor în ficat.

Modificările din hepatite şi ciroze pot varia de la un clearance medicamentos scăzut până la unul crescut. Chiar şi în bolile hepatocelulare avansate, clearance-ul medicamentului scade de numai aproximativ două până la cinci ori. Oricum, amplitudinea unor asemenea modificări nu poate fi prevăzută prin testele funcţionale hepatice obişnuite. În consecinţă, chiar şi atunci când bănuim că eliminarea medicamentului este afectată de boala hepatică, nu există nici o bază cantitativă (alta decât evaluarea răspunsului clinic şi concentraţia plasmatică a medicamentului) prin care să se ajusteze regimul de dozare.

A venit "rândul" efectelor insuficienţei circulatorii (insuficienţei cardiace şi şocului). În condiţiile unei perfuzii tisulare scăzute, are loc redistribuirea debitului cardiac, pentru menţinerea fluxului sanguin al inimii şi creierul pe seama altor ţesuturi. Ca rezultat, medicamentul este distribuit într-un volum de distribuţie mai mic, concentraţia medicamentului în plasmă este crescută, iar ţesuturile care sunt cel mai bine perfuzate sunt expuse la aceste concentraţii mari. Dacă inima sau creierul sunt sensibile la medicament, poate interveni o alterare a răspunsului. Mai mult, o perfuzare scăzută a rinichilor sau ficatului poate scădea clearance-ul medicamentului în aceste organe, direct sau indirect.

Astfel, în insuficienţa cardiacă congestivă severă, în şocul hemoragic şi şocul cardiogen, răspunsul la doza obişnuită de medicament poate fi excesiv, putând fi astfel necesară modificarea dozei. De exemplu, clearance-ul lidocainei este redus cu 50% în insuficienţa cardiacă şi nivelurile plasmatice terapeutice sunt realizate la o rată de administrare iv. de numai aproximativ jumătate din doza necesară în mod obişnuit. De asemenea, este redus semnificativ volumul de distribuţie al lidocainei, de unde necesitatea unei doze de încărcare mai mici. Se crede că există situaţii similare pentru procainamidă, teofilină şi, posibil, chinidină. Din păcate nu există factori predictivi pentru aceste tipuri de afectare farmacocinetică. De aceea, doza de încărcare trebuie să fie conservativă şi continuarea terapiei trebuie monitorizată îndeaproape, urmărind indicatorii clinici de toxicitate şi nivelurile plasmatice.

Un alt "reper de influenţă" este reprezentat de afecţiunile care induc modificări în legarea de proteine plasmatice. Multe medicamente circulă în plasmă parţial legate de proteinele plasmatice. Întrucât numai medicamentul nelegat sau liber se poate distribui la locul de acţiune farmacologică, răspunsul terapeutic trebuie asociat mai ales cu concentraţia medicamentului liber din plasmă, decât cu concentraţia plasmatică totală a medicamentului circulant. În cele mai multe cazuri, gradul de legare este aproximativ constant de-a lungul intervalului concentraţiei terapeutice, astfel încât nivelurile plasmatice totale ale medicamentului pot fi baza ajustării dozajului, fără a rezulta erori semnificative.

Totuşi, stări cum ar fi hipoalbuminemia, bolile hepatice şi bolile renale pot să scadă proporţia de legare a medicamentelor acide şi neutre, în aşa fel încât, la orice nivel plasmatic total, există o concentraţie mai mare de medicament liber şi, astfel, un răspuns crescut şi un risc toxic mai mare. Anumite situaţii clinice, de exemplu, infarctul miocardic, intervenţii chirurgicale, boli neoplazice, artrită reumatoidă şi arsuri, care conduc la o concentraţie plasmatică crescută a reactantului de fază acută, alfa1-acid-glicoproteină, măresc legarea medicamentelor bazice (care sunt legate de aceste macromolecule) cu consecinţe inverse.

Medicamentele pentru care schimbările în legarea de proteine sunt importante sunt cele care, în mod normal, sunt legate într-o proporţie mare în plasmă (mai mare de 90%), deoarece o schimbare mică în gradul de legare produce o schimbare mare a cantităţii de molecule libere. Consecinţele acestor modificări ale legării, în particular cu respectarea nivelurilor totale ale medicamentului, sunt diferite, după cum clearance-ul interesează forma nelegată sau ambele forme. Pentru multe medicamente, eliminarea şi distribuţia sunt în mare măsură limitate de fracţiunea nelegată, de aceea, scăderea legării conduce la creşterea clearance-ului şi a distribuţiei medicamentului.

Dimensiunea relativă a acestor modificări se poate echivala, ca efect net, cu scurtarea timpului de înjumătăţire. În cazul medicamentelor legate de alfa1-acid glicoproteină, creşterile patologice ale legării au efecte opuse, micşorând clearance-ul şi distribuţia medicamentului. De exemplu, perfuzia constantă cu lidocaină, ca antiaritmic, după infarctul miocardic, va mări procesul de acumulare a medicamentului total.

Ar mai fi de "discutat" aici despre acţiunile variabile ale medicamentelor determinate de diferenţele genetice în metabolizarea acestora, cu specificităţile de manifestare concretizate în acetilare precum şi în metabolizarea de către oxidazele cu funcţie mixtă. De exemplu, există diferenţe individuale mari în ceea ce priveşte rata de acetilare a medicamentelor (izoniazida, hidralazida, procainamida şi un număr de alte medicamente fiind metabolizate prin acetilarea grupării aminice sau hidrazinice), respectiv o distribuţie bimodală a populaţiei în "acetilatori rapizi" şi "acetilatori lenţi". Rata de acetilare este controlată genetic (acetilarea lentă fiind o trăsătură autosomal recesivă).

Fenotipul de acetilare poate fi determinat măsurând raportul dintre dapsona sau sulfametazina acetilată şi cea neacetilată din plasmă sau urină, după administrarea unei doze test din aceste substraturi de acetilare. În cazul metabolizării de către oxidazele cu funcţie mixtă, la persoanele sănătoase care nu iau alte medicamente, determinantul major al ratei de metabolizare a medicamentelor de către aceste oxidaze cu funcţie mixtă din ficat este cel genetic. Multe medicamente sunt supuse metabolizării oxidative de către mai mult decât o izoenzimă (din reticulul endoplasmic hepatic), concentraţia plasmatică a unor asemenea medicamente în starea de echilibru fiind dependentă de suma activităţilor acestor izoenzime şi a altor enzime de metabolizare.

Când un medicament este metabolizat pe mai multe căi, activităţile catalitice ale enzimelor participante sunt reglate de un număr de gene, astfel încât ratele clearance-ului şi concentraţiile de echilibru ale medicamentului tind să se distribuie unimodal în cadrul populaţiei. Gradul de activitate poate să difere foarte mult (de zece ori sau mai mult) între diferite persoane, cum este în cazul clorpromazinei, şi nu există nici o modalitate de anticipare a acestuia înainte de începutul terapiei. Pentru anumite căi metabolice, o activitate distribuită bimodal sugerează controlul de către o singură genă şi au fost identificate câteva polimorfisme. ca rezultat, sunt de obicei prezente două populaţii fenotipice, ca şi în cazul N-acetilării.

Majoritatea populaţiei este reprezentată de metabolizatorii puternici (fenotip MP), iar un grup mai mic de persoane cu metabolizatori slabi (fenotip MS) au o capacitate scăzută sau absentă de a metaboliza medicamentul. De exemplu, isoenzima CYP2D6 este polimorf distribuită în populaţie şi circa 8-10% din populaţia albă prezintă deficit al acestei enzime, această isoenzimă reprezentând principala cale metabolică pentru unele medicamente ce includ agenţi antiaritmici (propafenonă, flecainidă), blocanţi beta-adrenergici (alprenolol, metoprolol, timolol), antidepresive triciclice (nortriptilină, dezipramină, imipramină, clomipramină), medicamente neuroleptice (perfenazină, tioridazină şi, posibil, haloperidol), inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (fluoxetină şi paroxetină) şi anumite opiacee, cum sunt codeina şi dextrometorfanul.

Astfel, efectul analgezic al codeinei este mult mai slab la pacienţii slab metabolizatori, din cauza unei producţii scăzute a metabolitului activ, morfina. În mod similar, pacienţii cu fenotip de metabolizare slabă resimt efectele blocării receptorilor beta-adrenergici mai puternic după administrarea unei soluţii oftalmice de timolol. Activitatea catalitică a CYP2D6 poate fi estimată la oameni folosind un medicament test, debrisoquin, care este aproape complet epurat pe calea hidroxilării de către această isoenzimă. O situaţie similară survine în cazul polimorfismului oxidativ ce implică metabolismul mefenitoinei, ce implică o isoenzimă diferită, CYP2C19. Această enzimă este, de asemenea, implicată în metabolismul omeprazolului, proguanilului, diazepamului şi citopramului. Situaţia se complică în plus, datorită diferenţelor interrasiale în frecvenţa polimorfismului.

De exemplu, hidroxilarea scăzută a mefenitoinei este prezentă la 3-5% din albi, dar incidenţa este de aproximativ 20% la persoanele cu descendenţă japoneză sau chineză (asemănător, frecvenţa fenotipului de metabolizator slab pentru hidroxilarea debrisoquinului pare să descrească la grupurile populaţionale vestice, 8-10%, la cele estice fiind doar de 0-1%). Polimorfismul în capacitatea de metabolizare poate fi asociat cu variaţii individuale mari ale dispoziţiei medicamentelor, în special când calea de metabolizare implicată are o contribuţie importantă în eliminarea generală a acestora.

De exemplu, clearance-ul mefenitoinei administrată oral diferă de 100-200 de ori între persoanele cu fenotipuri MP şi MS. Ca un rezultat, concentraţia plasmatică de vârf şi biodisponibilitatea după administrare orală poate fi mult crescută, iar rata eliminării medicamentului poate fi scăzută la persoanele MS comparativ cu MP. rezultatul la persoanele cu fenotip MS constă în acumularea medicamentului şi exagerarea răspunsului farmacologic, inclusiv a toxicităţii, când este administrată doza uzuală de medicament. astfel, individualizarea eficientă a terapiei este importantă în special atunci când sunt utilizate medicamente cu metabolism polimorf.

Acum voi continua (şi finaliza acest post) cu utilizarea medicamentelor la vârstnici. Aceste persoane se remarcă prin faptul că folosesc o cantitate disproporţionată de prescripţii medicale (30%). De asemenea, 70% din vârstnici folosesc cu regularitate medicamente vândute fără reţetă, comparativ cu numai 10% (?) din populaţia generală. Îmbătrânirea are ca rezultat modificări ale funcţiilor organelor, în special ale acelor organe implicate în dispoziţia medicamentului, precum şi modificări ale dimensiunii şi compoziţiei organismului. De aceea, nu sunt surprinzătoare diferenţele farmacocinetice prezente deseori la persoanele vârstnice, comparativ cu cele tinere.

Din nefericire, există puţine generalizări privind tipul, mărimea şi importanţa clinică a schimbărilor asociate vârstei. La pacienţii vârstnici sunt prezente frecvent multiple boli şi de aceea ei consumă un număr mare de medicamente. Interacţiunile medicamentoase consecutive, împreună cu vulnerabilitate crescută la morbiditate şi mortalitate, contribuie la o incidenţă crescută a reacţiilor adverse ale medicamentelor la pacienţii vârstnici. Sensibilitatea mărită a organelor ţintă şi sistemele de control fiziologic deficitare, cum este cel implicat în reglarea circulaţiei, pot fi, de asemenea, factori importanţi.

În consecinţă, optimizarea terapiei medicamentoase la vârstnici, în particular la pacienţii fragili, este deseori dificilă, întrucât o varietate de factori, adeseori incomplet definiţi, accentuează variabilitatea interindividuală uzuală a răspunsului medicamentos. Deşi multe persoane conservă o funcţie renală bună până la vârste înaintate, pacienţii vârstnici ca grup au o probabilitate crescută de excreţie renală scăzută a medicamentelor. Chiar în absenţa unei boli renale, clearance-ul renal este în general redus la aproximativ 35 până la 50% la pacienţii vârstnici. De aceea, sunt necesare ajutări de doze la fel ca pentru pacienţii cu disfuncţii renale (pentru medicamentele ce sunt eliminate din organism predominant pe cale renală, de exemplu: digoxin, aminoglicozide, litiu şi altele). În această privinţă, este important faptul că reducerea masei musculare la vârstnici determină o reducere a ratei de producţie a creatininei (astfel că o concentraţie serică normală a creatininei poate fi prezentă chiar şi atunci când clearance-ul creatininei este scăzut).

Îmbătrânirea determină, de asemenea, scăderea dimensiunilor ficatului, a fluxului sanguin hepatic şi, probabil, a activităţii enzimelor hepatice care metabolizează medicamentele (în consecinţă, clearance-ul hepatic al unor medicamente este scăzut la vârstnici). Din nefericire, nu pare a exista un model consecvent cu aplicabilitate clinică. Mai mult, modificările care pot exista sunt deseori modeste faţă de variabilitatea interindividuală în cadrul populaţiei de pacienţi. Oricum, chiar şi mici reduceri ale extracţiei hepatice pot determina creşteri semnificative ale biodisponibilităţii orale a medicamentelor cu un efect de prim-pasaj hepatic important, cum sunt propanololul şi labetalolul. Ca o consecinţă a clearance-ului scăzut şi/ sau a distribuţiei crescute, timpul de înjumătăţire a medicamentelor poate creşte cu vârsta.

Astfel, dacă este necesară o modificare a dozelor la pacientul vârstnic, deseori putem realiza aceasta prin scăderea frecvenţei administrării medicamentului, eventual împreună cu o reducere a dozei. Chiar dacă farmacocinetica medicamentului nu este modificată, pacienţi vârstnici pot necesita doze de medicament mai mici, din cauza sensibilităţii farmacodinamice crescute. Exemplele cuprind efectele analgezice mai mari ale opioidelor, efectul sedativ mai mare al benzodiazepinelor şi a altor deprimante ale sistemului nervos central, precum şi riscul crescut de sângerare în timpul terapiei anticoagulante, chiar şi atunci când parametrii coagulării sunt bine controlaţi. Răspunsurile exagerate la medicaţia cardiovasculară se întâlnesc, de asemenea, frecvent, din cauza reactivităţii scăzute a mecanismelor homeostatice normale. Asemenea modificări asociate vârstei necesită o monitorizare atentă a răspunsului clinic al pacienţilor şi titrarea corespunzătoare a dozelor. În general, terapia medicamentoasă a vârstnicilor necesită atenţie la posibilitatea reducerii moderate a clearance-ului medicamentelor şi a reactivităţii farmacodinamice exagerate.

Data viitoare voi aborda interacţiunile medicamentoase.

Până atunci (şi după aceea), Dragoste, Recunoştinţă şi Înţelegere!

Dorin, Merticaru