Principiile terapiei medicamentoase (5)

Să "discutăm" azi despre interacţiunile medicamentoase!

Efectele unor medicamente pot fi marcat modificate prin administrarea altor agenţi. Asemenea interacţiuni pot compromite intenţia terapeutică, prin amplificarea acţiunii medicamentului (cu efecte adverse) sau diminuarea acesteia, până la ineficienţă terapeutică. Interacţiunile medicamentoase trebuie luate în considerare în diagnosticul diferenţial al răspunsurilor terapeutice neaşteptate la medicamente, ţinând seama şi de faptul că pacienţii vin deseori la medic cu o moştenire de medicamente prescrise în cursul experienţelor medicale anterioare.

O anamneză meticuloasă referitoare la medicaţiile primite va minimaliza elementele necunoscute din spectrul terapeutic. Aceasta trebuie să includă examinarea tratamentelor medicamentoase anterioare şi, dacă este necesar, apelarea farmacistului pentru a identifica prescripţiile. Există două tipuri principale de interacţiuni medicamentoase. Interacţiunile farmacocinetice rezultă din modificarea distribuţiei medicamentelor la locurile lor de acţiune. Interacţiunile farmacodinamice sunt datorate modificării reactivităţii organului sau sistemului ţintă.

Să începem cu discutarea interacţiunilor farmacocinetice ce determină o disponibilitate diminuată a medicamentelor. Aici avem mai multe "situaţii" reprezentate de A. absorbţia gastrointestinală scăzută, B. inducţia enzimelor hepatice care intervin în metabolizarea medicamentelor şi C. inhibarea captării sau legării celulare.

Deci, să începem cu absorbţia gastrointestinală scăzută. Colestiramina, o răşină schimbătoare de ioni, leagă tiroxina, triiodotironina şi glicozizii cardiaci cu o afinitate suficient de ridicată pentru a scădea absorbţia lor din tractul gastrointestinal. De asemenea, această răşină interferă probabil şi cu absorbţia altor medicamente, de aceea este recomandabil ca timp de 2 ore de la administrarea lor pacienţii să nu primească colestiramină. Ionii de aluminiu prezenţi în antiacide formează chelatori insolubili cu tetraciclinele, de aceea, împiedică absorbţia acestora. Ionii feroşi blochează în mod similar absorbţia tetraciclinei.

Suspensiile de caolin-pectină leagă digoxina şi, atunci când sunt administrate împreună, absorbţia digoxinei este redusă la aproximativ jumătate. Când caolin-pectina este administrată la 2 ore după digoxină, absorbţia acesteia nu este modificată. Ketoconazolul este o bază slabă ce se dizolvă bine numai la pH acid. Antagoniştii receptorilor histaminei H2, cum sunt cimetidina şi ranitidina, micşorează dizolvarea şi absorbţia ketoconazolului. În contrast, absorbţia fluconazolului nu este scăzută de creşterea pH-ului gastric. Administrarea orală de aminosalicilaţi interferă cu absorbţia rifampicinei printr-un mecanism necunoscut.

Am ajuns la inducţia enzimelor hepatice care intervin în metabolismul medicamentelor. Atunci când epurarea medicamentului se face, în cea mai mare parte, prin metabolizare, o creştere a ratei metabolizării reduce disponibilitatea lui la locurile de acţiune. Metabolismul celor mai multe medicamente are loc în principal în ficat, din cauza masei lui, a fluxului sanguin ridicat şi a concentraţiei de enzime metabolizante. Primul pas în procesul metabolic al multor medicamente este mediat de un grup de citocrom P450 oxidaze cu funcţie mixtă, localizate în reticulul endoplasmic.

Aceste sisteme enzimatice oxidează moleculele medicamentului printr-o varietate de reacţii, incluzând hidroxilări aromatice, N-demetilări, O-demetilări şi sulfoxidări. Produşii de reacţie sunt în general mai polari decât compuşii iniţiali (şi, astfel, mai apţi pentru excreţia renală). Expresia unor izomorfe ale oxidazelor cu funcţie mixtă (CYP) este reglată şi conţinutul lor în ficat poate fi crescut de către un număr de medicamente. Fenobarbitalul este prototipul acestor inductori şi toate barbituricele folosite în clinică cresc activitatea oxidazelor cu funcţie mixtă. Inducţia acestor enzime prin fenobarbital se poate realiza cu o doză mică, de 60 mg/ zi.

Oxidazele cu funcţie mixtă pot fi, de asemenea, induse de rifampicină, carbamazepină, fenitoină şi glutetimidă, precum şi de tutun, expunerea la insecticide clorurate, cum este DDT şi ingestia cronică de alcool. Fenobarbitalul, rifampicina şi alţi inductori scad nivelurile plasmatice ale multor medicamente, cum ar fi warfarina, chinidina, mexiletina, varapamilul, ketoconazolul, intraconazol, ciclosporina, dexametazona, metilprednisolonul, prednisolonul (metabolit activ al prednisonului), steroizii contraceptivi orali, metadona, metronidazolul şi metirapone. Toate aceste interacţiuni au semnificaţie clinică evidentă.

La administrarea de anticoagulante cumarinice, pacientul este plasat într-o categorie de risc crescut atunci când este realizat nivelul adecvat de anticoagulare, în condiţiile asocierii cu un agent inductor, iar acesta este apoi întrerupt, de exemplu, după eliberarea pacientului din spital. Nivelurile plasmatice ale anticoagulantului cumarinic vor creşte pe măsura ştergerii efectului inductor, conducând la o anticoagulare excesivă. Există variaţii interindividuale considerabile în ceea ce priveşte măsura în care este indusă metabolizarea medicamentului. La unii pacienţi, fenobarbitalul provoacă o accelerare marcată a ratei de metabolizare a medicamentelor, în vreme ce la alţii inducţia este slabă. În plus, faţă de efectul inductor cert al izoenzimelor unor oxidaze cu funcţie mixtă, fenobarbitalul are şi alte efecte asupra funcţiilor hepatice. El creşte fluxul sanguin hepatic, fluxul biliar şi transportul hepatocelular al anionilor organici. Conjugarea medicamentelor şi a bilirubinei poate fi, de asemenea, intensificată de către agenţii inductori.

Şi am ajuns şi la inhibarea captării sau legării celulare. Antihipertensivele guanidice (guanetidina şi guanadrelul) sunt transportate la locurile lor de acţiune în neuronii adrenergici printr-un sistem membranar de transport pentru monoamine biogene, cu consum de energie. Deşi funcţia fiziologică a sistemului transportor este recaptarea neurotransmiţătorilor adrenergici, el transportă la neuronul adrenergic o varietate de substituenţi bazici ciclici, incluzând guanetidina şi compuşii guanidici, împotriva unui gradient de concentraţie. Inhibitorii captării de norepinefrină împiedică captarea antihipertensivelor guanidice în neuronii adrenergici şi blochează efectele lor farmacologice. Antidepresivele triciclice sunt inhibitori puternici ai captării norepinefrinei.

În consecinţă, administrarea concomitentă a unor doze terapeutice de antidepresive triciclice, cum sunt desipramina, protiptilina, nortriptilina şi amitriptilina, aboleşte aproape total efectele antihipertensive ale guanetidinei şi guanadrelului. Deşi sunt inhibitori mai slabi ai captării norepinefrinei, doxepina şi clorpromazina se comportă antagonist dependent de doză faţă de antihipertensivele guanidinice. Efedrina, un component al multor combinaţii medicamentoase folosite în astm, antagonizează, de asemenea, efectul guanetidinei. La pacienţii cu hipertensiune severă, pierderea controlului asupra presiunii sanguine, provocată de aceste interacţiuni medicamentoase, poate fi cauză de ictus şi hipertensiune malignă. Efectul antihipertensiv al clonidinei este parţial antagonizat de antidepresivele triciclice. Clonidina scade presiunea arterială prin reducerea impulsurilor simpatice pornite de la centrii de reglare ai presiunii sanguine din creierul posterior. Această acţiune hipotensivă centrală este antagonizată de antidepresivele triciclice.

Un alt grup de "conflicte" este reprezentat de interacţiunile farmacocinetice ce determină o disponibilitate crescută a medicamentelor prin: A. inhibarea metabolizării medicamentelor, B. inhibarea eliminării renale şi C. inhibarea clearance-ului prin mecanisme multiple.

În cazul inhibării metabolizării medicamentelor, dacă forma activă a medicamentului este epurată predominant prin biotransformare, inhibarea metabolizării sale determină un clearance redus, un timp de înjumătăţire prelungit şi acumularea medicamentului în cursul tratamentului de întreţinere. Acumularea excesivă din cauza inhibării metabolismului poate fi cauză de efecte adverse. Cimetidina este un inhibitor puternic al metabolismului oxidativ al multor medicamente, incluzând warfarina, chinidina, nifedipina, lidocaina, teofilina şi fenitoina. Reacţii adverse, multe dintre ele severe, au rezultat din urma administrării acestor medicamente în asociaţie cu cimetidina.

Acest medicament este un inhibitor mai puternic decât ranitidina al oxidazelor cu funcţie mixtă, în timp ce ranitidina, administrată în doze de 150 mg de două ori pe zi, nu inhibă metabolismul oxidativ al celor două medicamente (atunci când s-a observat o epurare redusă a medicamentelor, efectul ranitidinei a fost mai slab decât cel al cimetidinei şi lipsit de consecinţe farmacologice semnificative). Totuşi, doze de ranitidină mai mari de 150 mg pot produce o inhibiţie mai mare a oxidării medicamentoase. Famotidina şi nizatidina nu produc o inhibiţie relevantă clinic a metabolismului medicamentelor. Cunoaşterea izoenzimei P450 (CYP), care catalizează principala cale de metabolizare a medicamentelor, furnizează o bază pentru predicţia şi înţelegerea interacţiunilor medicamentoase. Se exemplu, familia de izoenzime CYP3A catalizează metabolismul multor medicamente, care devin toxice atunci când metabolismul lor este blocat.

Medicamentele care depind de CYP3A ca principală cale de metabolism includ ciclosporina, chinidina, lovastatina, warfarina, nifedipina, lidocaina, terfenadina, astemizolul, cisaprida, eritromicina, metil-prednisolonul, carbamazepina, midazolul şi triazolamul. Eritromicina, ketoconazolul şi intraconazolul sunt inhibitori puternici ai enzimelor din familia CYP3A. Unii blocanţi ai canalelor de calciu, diltiazemul, nicardipina şi verapramilul, pot, de asemenea, inhiba CYP3A, ca şi câteva din substraturile acesteia cum ar fi ciclosporina. Astfel, ciclosporina poate provoca fenomene toxice severe când metabolizarea sa este inhibată de către eritromicină, ketoconazol, diltiazem, nicardipină şi verapramil.

Lovastatina determină miopatie severă, cu rabdomioliză, când este administrat împreună cu eritromicina şi ciclosporina şi este foarte probabil că şi alţi inhibitori cunoscuţi de CYP3A pot micşora disponibilitatea lovastatinei. tahicardia ventriculară polimorfă (torsada vârfurilor) produsă de terfenadină, astemizol şi cisapridă poate surveni când metabolismul acestora este blocat de inhibitori ai CYP3A, ca intraconazolul, ketoconazolul şi eritromicina. Ori de câte ori se administrează pacienţilor eritromicină, intraconazol sau ketoconazol, medicul trebuie să fie prudent cu privire la potenţialul serios de interacţiune cu medicamentele metabolizate de CYP3A. Izoenzima CYP2D6, care catalizează metabolismul polimorf al debrisoquinei, este foarte puternic inhibată de chinidină şi, de asemenea, este blocată de un număr de medicamente neuroleptice, cum sunt clorpromazina, fluoxetina şi haloperidolul. Efectul analgezic al codeinei depinde de metabolizarea ei în morfină, prin intermediul CYP2D6, la persoanele cu fenotipul metabolizator puternic (MP). De aceea, chinidina împiedică efectul analgezic al codeinei la metabolizatorii puternici (MP). Având în vedere că dezipramida este epurată larg prin metabolizare de către CYP2D6 la MP, nivelurile ei cresc substanţial prin administrarea concomitentă de chinidină, fluoxetină sau alte medicamente neuroleptice blocante ale P450 2D6.

Unele medicamente sunt inactivate prin alte mecanisme, în afara enzimelor hepatice metabolizante. Azatioprina este transformată în organism într-un metabolit activ, 6-mercap-topurina, care este oxidată de către xantinoxidază, cu formare de acid 6-tiouric. Când se administrează concomitent alopurinol, un inhibitor puternic pentru xantinoxidază, şi doze standard de azatioprină sau 6-mercaptopurină, se pot produce fenomene toxice cu risc letal (supresie medulară). Alte medicamente care inhibă biotransformarea compuşilor farmacologici (cu exemplele de medicamente care au metabolismul blocat de inhibitorii enumeraţi între paranteze) sunt: amiodarona (warfarină, chinidină), clofibrat (fenitoină, tolbutamidă), ingestia excesivă de etanol (warfarină), izoniazidă (fenitoină), metronidazol, cotrimoxazole (warfarină) şi fenilbutazonă (warfarină, fenitoină, tolbutamidă).

Am ajuns la inhibarea eliminării renale. Un număr de medicamente sunt secretate de către sistemele de transport tubular renal pentru anionii organici. Inhibarea acestui sistem de transport tubular poate provoca acumularea excesivă a medicamentului. Fenilbutazona, probenecidul şi salicilaţii inhibă competitiv acest sistem transportor. Salicilaţii, de exemplu, reduc clearance-ul renal al metotrexatului, interacţiune care poate creşte toxicitatea methotrexatului. Secreţia tubulară contribuie substanţial la eliminarea penicilinei, care poate fi inhibată de probenecid. Inhibarea sistemului de transport tubular al cationilor de către cimetidină micşorează clearance-ul renal al procainamidei şi al metabolitului ei activ, N-acetilprocainamidă.

Şi, în final, despre inhibarea clearance-ului prin mecanisme multiple. Concentraţia plasmatică a digoxinei este crescută de chinidină, în mare parte din cauza inhibării eliminării renale şi, parţial, a secreţiei biliare. Atunci când chinidina este administrată în asociaţie cu o glicozidă cardiacă există risc de aritmii. Amidarona, ciclosporina şi verapramilul inhibă, de asemenea, clearance-ul digoxinei şi cresc concentraţia digoxinei în plasmă.

Acum să procedăm la prezentarea a câteva elemente despre interacţiuni farmacodinamice şi alte interacţiuni medicamentoase. Interacţiuni terapeutice utile apar când efectul a două medicamente asociate este mai mare decât acela al sumei efectelor lor când sunt folosite individual. Aceste asociaţii medicamentoase favorabile sunt descrise în secţiuni de terapie specifică, iar ceea ce urmează este direcţionat spre acele interacţiuni ce creează efecte nedorite. Două medicamente pot acţiona pe componente separate ale aceluiaşi proces, producând un efect mai mare decât fiecare separat. De exemplu, doze mici de aspirină (mai puţin de 1g/ zi) nu modifică apreciabil timpul de protrombină la pacienţii supuşi unei terapii cu warfarină, totuşi riscul de sângerare creşte, din cauză că aspirina inhibă agregarea plachetară.

Astfel, combinarea funcţiei plachetare diminuate şi a sistemului de coagulare defectuos creşte potenţialul complicaţiilor hemoragice la pacienţii care primesc tratament cu warfarină. Antiinflamatoarele nesteroidiene provoacă ulcere gastrice şi duodenale şi, la pacienţii trataţi cu warfarină, riscul sângerării de la nivelul ulcerului peptic este crescut aproape de 3 ori de folosirea concomitentă a antiinflamatoarelor nesteroidiene. Aceasta este cu siguranţă o interacţiune medicamentoasă cu consecinţe serioase. Indometacina, piroxicamul şi, probabil, alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene antagonizează efectele antihipertensive ale blocanţilor receptorilor beta-adrenergici, ale diureticelor, inhibitorilor enzimei de conversie şi altor medicamente.

Rezultă o creştere variabilă a presiunii sanguine, de la uşoară la severă. Totuşi, aspirina şi sulindacul nu cresc presiunea arterială la pacienţii hipertensivi sub tratament. Tahicardia ventriculară polimorfă (torsada vârfurilor) din cursul administrării chinidinei survine cel mai frecvent la pacienţii care primesc diuretice, probabil ca o consecinţă a pierderilor de potasiu şi/ sau magneziu. Administrarea suplimentară de potasiu conduce mai frecvent la o hiperkalemie mult mai severă atunci când eliminarea potasiului este redusă de un tratament concomitent cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, spironolactonă, amilorid sau triamteren.

Voi finaliza acest post cu prezentarea câtorva elemente despre concentraţia plasmatică a medicamentelor ca ghid terapeutic. Individualizarea optimă a terapiei se poate realiza prin măsurarea concentraţiei plasmatice a anumitor medicamente. Variaţiile genetice a ratelor de epurare, interacţiunile cu alte medicamente, afecţiunile ce provoacă modificări în epurare şi distribuţie, precum şi alţi factori se combină pentru a produce o mare diversitate de niveluri plasmatice la pacienţi ce primesc aceeaşi doză. În plus, problema noncomplianţei cu tratamentele prescrise în cursul terapiei prelungite este o cauză endemică şi greu sesizabilă de insucces terapeutic. Indicatorii clinici ajută la titrarea unor medicamente în cadrul intervalului dorit şi nici o determinare chimică nu reprezintă un substituent al observaţiei atente a răspunsului la tratament.

Totuşi, efectele terapeutice şi adverse nu pot fi precis cuantificate pentru toate medicamentele şi, în situaţii clinice complexe, estimarea acţiunii medicamentului poate fi greşită. De exemplu, o afecţiune neurologică preexistentă poate ascunde consecinţele neurologice ale intoxicaţiei cu fenitoină. deoarece clearance-ul, timpul de înjumătăţire, acumularea şi nivelurile plasmatice de echilibru sunt dificil de prevăzut, măsurarea nivelurilor plasmatice este deseori un ghid util pentru doza optimă. Această metodă se aplică mai ales când există o zonă îngustă între nivelurile plasmatice care produc efecte terapeutice şi cele care produc efecte adverse. Pentru medicamente care au asemenea caracteristici, de exemplu, digoxina, teofilina, lidocaina, aminoglicozidele şi anticonvulsivantele, optimizarea dozei ar trebui să implice modificarea dozei standard, pe baza principiilor farmacocinetice descrise în postările anterioare.

În anumite situaţii, s-au dezvoltat algoritmi şi nomograme predictive, pentru a facilita modificările necesare. Totuşi, cea mai flexibilă şi precisă metodă pentru individualizarea dozării medicamentului pare să fie abordarea retroaferentă (feedback), folosind un număr mic de date privind nivelurile plasmatice obţinute anterior şi predicţia bayesiană. În studii controlate, acest tip de dozare asistată de calculator s-a dovedit utilă pentru îmbunătăţirea îngrijirii pacienţilor. Oricum, raportul cost/ beneficiu al acestor metode în abordarea terapeutică de rutină rămâne de dovedit. Pentru medicamentele cu o fereastră terapeutică îngustă, care sunt epurate printr-un proces de ordinul I, ajustarea dozelor poate fi făcută pe baza presupunerii că există o relaţie liniară între concentraţiile medie, maximă şi minimă şi rata de dozare.

Astfel, doza poate fi ajustată pe baza raportului dintre concentraţia dorită şi cea măsurată, conform formulei: [Cpss (optimă)/ Cpss (măsurată)] = [doza (nouă)/ doza (anterioară)]. Pentru medicamentele cu o cinetică dependentă de doză (de exemplu fenitoina şi teofilina), modificările concentraţiilor plasmatice sunt disproporţionat mai mari decât modificările ratei de dozare. Nu numai că modificările dozei trebuie să fie mai mici pentru a minimaliza gradul de neprevăzut, dar şi monitorizarea concentraţiei plasmatice trebuie să asigure modificările adecvate. Variabilitatea între răspunsurile individuale la anumite niveluri plasmatice date trebuie să fie identificată.

Aceasta este ilustrată prin curba concentraţie-răspuns populaţională teoretică/ ipotetică şi prin relaţia ei cu zona terapeutică sau fereastra terapeutică a nivelurilor plasmatice dorite. Fereastra terapeutică definită ar trebui să includă niveluri la care majoritatea pacienţilor realizează efectul farmacologic scontat. Există însă un număr mic de persoane sensibile la efectele terapeutice, care răspund la niveluri mai joase, în timp ce alţii sunt suficient de refractari pentru a necesita niveluri ce pot provoca efecte adverse. De exemplu, un număr mic de pacienţi cu comiţialitate accentuată necesită niveluri plasmatice de fenitoină ce depăşesc 20 mg/ ml pentru a controla convulsiile. Dozarea necesară pentru a realiza acest efect poate fi utilă.

Unii pacienţi pot prezenta susceptibilitate spre efecte adverse la niveluri care sunt tolerate de marea majoritate a populaţiei, de aceea creşterea acestor niveluri spre cele cu probabilitate ridicată de efect terapeutic poate produce efecte adverse şi terapeutice la aceşti pacienţi. Există multe medicamente care au concentraţiile plasmatice asociate cu efecte adverse şi terapeutice la majoritatea pacienţilor, folosirea acestora în limitele ghidurilor medicale fiind necesar să permită o terapie mai eficientă şi fără putere nocivă pentru pacienţii care nu aparţin "mediei".

În plus este necesară participarea efectivă a pacientului la programa terapeutică. Măsurarea concentraţiei plasmatice a medicamentului este cea mai eficientă metodă de a determina când a omis pacientul să ia medicamentul respectiv. Această "noncomplianţă" este o problemă frecventă în tratamentul pe termen lung al unor boli, cum ar fi hipertensiunea şi epilepsia, survenind la 25% din pacienţi sau mai mult în mediile spitaliceşti în care nu se depun eforturi speciale pentru responsabilizarea pacienţilor faţă de propria lor sănătate. Ocazional, noncomplianţa poate fi descoperită prin chestionarea amicală, neincriminativă, însă mult mai frecvent este recunoscută numai după ce dozarea concentraţiei plasmatice a medicamentului arată valori nule sau scăzute de repetate ori.

Deoarece şi alţi factori pot determina niveluri plasmatice mai mici decât cele scontate, comparaţia cu nivelurile obţinute în cursul tratamentului pacientului în spital poate fi necesară pentru a se confirma că, în fapt, a survenit noncomplianţa. Odată ce medicul este sigur de acest fapt, o discuţia neacuzatorie a problemei cu pacientul poate elucida motivul neparticipării şi poate servi drept bază pentru o cooperare mai eficientă cu pacientul. Au fost încercate multe abordări pentru a spori responsabilitatea pacienţilor pentru propriul lor tratament, cele mai multe bazate pe o comunicare îmbunătăţită referitoare la natura afecţiunii şi la probabilitatea succesului sau insuccesului terapeutic.

Această comunicare poate constitui şi o oportunitate pentru pacient de a relata problemele asociate tratamentului. Se pot realiza îmbunătăţiri prin implicarea în proces a asistentelor medicale şi a personalului paramedical. Reducerea la minimum a complexităţii regimului este folositoare atât în ceea ce priveşte numărul de medicamente, cât şi frecvenţa lor de administrare. Educarea pacienţilor pentru asumarea rolului principal în îngrijirea propriei sănătăţi necesită o îmbinare a artei comunicării şi a ştiinţei medicale.

Atât pentru azi... Data viitoare "tratăm" reacţiile adverse medicamentoase.

Dragoste, Recunoştinţă şi Înţelegere!

Dorin, Merticaru