Fiziologia și farmacologia sistemului nervos vegetativ (1)

După cum "spuneam", la finele postului anterior, a venit rândul uneia din părţile deosebit de importante ale medicinei alopate pentru noua medicină. Voi începe cu organizarea funcţională a sistemului nervos vegetativ.

Sistemul nervos vegetativ inervează muşchii netezi vasculari şi viscerali, glandele endocrine şi exocrine, precum şi celulele parenchimatoase din diferite organe. Funcţionând sub nivelul de conştienţă, sistemul nervos vegetativ răspunde rapid şi continuu la orice perturbare care ameninţă homeostazia mediului intern. Multe funcţii sunt guvernate de acest sistem: distribuţia fluxului sanguin şi menţinerea perfuziei tisulare, reglarea presiunii sanguine, reglarea volumului şi compoziţiei fluidului extracelular, utilizarea energiei metabolice şi aportul de substrat, controlul muşchilor netezi viscerali şi al glandelor.

Din punct de vedere al organizării anatomice, neuronii vegetativi, localizaţi în ganglioni situaţi în afara sistemului nervos central, dau naştere nervilor vegetativi postganglionari, care inervează organe şi ţesuturi din întreg organismul. Activitatea nervilor vegetativi este controlată de neuroni centrali sensibili la diferite impulsuri aferente. După integrarea centrală a informaţiei aferente, eferenţa vegetativă este ajustată astfel încât să permită funcţionarea celor mai importante organe, în concordanţă cu nevoile întregului organism. Conexiunile între cortexul cerebral şi centrii vegetativi din trunchiul cerebral coordonează eferenţele vegetative cu funcţiile psihice superioare.

Este necesar, acum, să descriu aici diviziunile simpatică şi parasimpatică. Neuronii preganglionari ai sistemului nervos parasimpatic trimit axoni care părăsesc sistemul nervos central, participă la formarea nervilor cranieni III, VII, IX şi X, precum şi a nervilor sacraţi 2 şi 3, pe când neuronii preganglionari ai sistemului nervos simpatic trimit axoni ce părăsesc măduva spinării între segmentele T1-L2. Răspunsurile la stimularea simpatică şi parasimpatică sunt frecvent antagonice, de exemplu, efectele opuse asupra frecvenţei cardiace şi motilităţii intestinale. Acest antagonism reflectă interacţiuni extrem de coordonate în cadrul sistemului nervos central (modificările care rezultă în activitatea simpatică şi parasimpatică, deseori reciproce, asigură un control mai precis asupra răspunsurilor vegetative, decât cel care s-ar realiza prin modulări ale unui singur sistem).

Acum, câteva cuvinte despre neutotransmiţători. Acetilcolina (AC) este neurotransmiţătorul preganglionar pentru ambele diviziuni ale sistemului nervos vegetativ, dar şi neurotransmiţătorul postganglionar al neuronilor parasimpatici. Nervii care eliberează AC sunt denumiţi colinergici. Norepinefrina (NA) este neurotransmiţătorul neuronilor simpatici postganglionari (aceşti nervi fiind denumiţi adrenergici). În cadrul eferenţei simpatice, neuronii postganglionari care inervează glandele sudoripare ecrine (şi probabil unele vase sanguine care vascularizează muşchii scheletici) sunt de tip colinergic.

Şi, să trecem la particularizări, prezentând elemente despre sistemul nervos simpatic şi medulosuprarenala. Mai întâi să discutăm despre catecolamine. Toate cele 3 catecolamine naturale, norepinefrina (NE), epinefrina (E) şi dopamina, funcţionează ca neurotransmiţători în cadrul sistemului nervos central. NE, neurotransmiţătorul terminaţiilor nervoase simpatice postganglionare, îşi exercită efectele locale în imediata vecinătate a locului eliberării sale. E, hormonul circulant al medulosuprarenalei, influenţează o serie de procese din întreg organismul. Există, de asemenea, un sistem dopaminergic periferic, care nu este încă suficient cunoscut.

Din punct de vedere al biosintezei, catecolaminele sunt sintetizate din aminoacidul tirozină, care este hidroxilat secvenţial la dihidroxifenilalanină (dopa), decarboxilat la dopamină, apoi hidroxilat în poziţia beta a catenei laterale, formând NE. Prima etapă (hidroxilarea tirozinei) este etapa care limitează rata de sintetizare şi este controlată în aşa fel încât sinteza dopa să fie cuplată cu eliberarea de NE. Acest control este realizat de modificări în activitatea şi concentraţia tirozin-hidroxilazei. La nivelul medulosuprarenalei şi neuronilor centrali ce utilizează E drept neurotransmiţător, NE este N-metilată la E sub acţiunea enzimei feniletanolamin-N-metiltransferaza (FNMT). Transformările metabolice majore ale catecolaminelor sunt reprezentate de O-metilarea la nivelul grupării hidroxil din poziţia meta şi dezaaminarea oxidativă.

O-metilarea este catalizată de enzima catecol-O-metiltransferază (COMT), iar dezaminarea oxidativă are loc sub acţiunea monoaminoxidazei (MAO). În ficat şi rinichi. COMT este importantă în metabolismul catecolaminelor circulante. MAO, o enzimă mitocondrială prezentă în majoritatea ţesuturilor, inclusiv la nivelul terminaţiilor nervoase, are un rol mai puţin important în metabolismul catecolaminelor circulante, dar este importantă pentru reglarea depozitelor catecolaminice din terminaţiile nervoase simpatice periferice. Metanefrinele şi acidul 4-hidroxi-3-metoximandelic (AVM) sunt principalii produşi finali ai metabolismului E şi NE. Acidul homovanilic (AHV) este produsul final al metabolismului dopaminei. Din punct de vedere al stocării şi eliberării catecolaminelor, atât la nivelul medulosuprarenalei, cât şi la nivelul terminaţiilor nervoase simpatice, catecolaminele sunt stocate în granulaţii subcelulare şi eliberate prin exocitoză.

Depozitele mari de catecolamine din aceste ţesuturi asigură o importantă rezervă fiziologică, ce menţine un aport adecvat de catecolamine în condiţiile unei stimulări intense. O varietate de substanţe pot fi stocate, împreună cu catecolaminele, în terminaţiile nervoase simpatice şi medulosuprarenală şi eliberate odată cu catecolaminele în timpul exocitozei. Aceste substanţe, care pot funcţiona ca neuromodulatori sau cotransmiţători, cuprind peptide de tipul neuropeptidei Z, substanţa P şi encefalinele (purine, ca ATP şi adenozina şi alte amine, ca de exemplu, serotonina). La nivelul joncţiunii neuroefectoare, neuromodulatorii coeliberaţi modifică răspunsul la NE, în timp ce cotransmiţătorii exercită efecte fiziologice independente de cele induse de NE.

Să trecem la medulosuprarenală. Ţesutul cromafin medulosuprarenal, cuprins într-o pereche de glande suprarenale umane normale, cântăreşte aproximativ 6 mg de catecolamine, din care 85% E. Secreţia catecolaminică, stimulată de AC eliberată din nervii simpatici preganglionari, are loc după de influxul de calciu iniţiază fuzionarea membranelor granulelor cromafine cu membrana celulară (obliterarea membranei celulare la locul de fuzionare şi expulzia întregului conţinut solubil al granulelor în spaţiul extracelular încheie procesul de exocitoză). Deşi mecanismele moleculare implicate în procesul exocitoză sunt numai parţial înţelese, s-a dovedit că în acest proces sunt implicate proteine care au capacitatea de a lega calciul. Odată legat de proteine, ionul de calciu induce o modificare conformaţională a acestora, care favorizează fuzionarea granulelor şi "ancorarea" lor la nivelul membranei celulare.

Terminaţiile nervoase simpatice periferice formează un plex reticular sau bazal care aduce fibrele terminale în contact intim cu celulele efectorii. Întreaga NE din ţesuturile periferice se află în terminaţiile nervoase simpatice, iar ţesuturile bogat inervate conţin mai mult de 1-2 mg/g de ţesut. NE stocată în terminaţiile nervoase se află în particule subcelulare discrete, analoage granulelor cromafine din medulosuprarenală. MAO din mitocondriile terminaţiilor nervoase joacă un rol important în reglarea concentraţiei locale de NE.

Aminele din veziculele de depozit sunt protejate de dezaminarea oxidativă (aminele din citoplasmă sunt însă dezaminate la metaboliţi inactivi). Eliberarea din terminaţiile nervoase are loc drept răspuns la potenţiale de acţiune propagate în fibrele simpatice terminale. Aici se realizează o joncţiune periferică neuroefectorie adrenergică. Terminaţiile nervoase periferice simpatice conţin un sistem de transport aminic, care preia activ aminele din mediul extracelular. Recaptarea NE eliberate local pune capăt acţiunii transmiţătorului şi contribuie la menţinerea rezervelor de NE. O varietate de factori modifică relaţia dintre conducerea impulsului neuronal şi eliberarea de NE. Scăderea temperaturii şi acidoza, de exemplu, scad cantitatea de NE eliberată ca răspuns la impulsurile simpatice. Câţiva mediatori chimici operează la nivelul terminaţiilor nervoase periferice simpatice (denumite zone prejoncţionale sau presinaptice), modificând neurotransmisia simpatică, prin influenţarea cantităţii de NE eliberate ca răspuns la impulsurile nervoase.

Modularea prejoncţională poate fi inhibitorie sau stimulatorie. Anumiţi modulatori, ca de exemplu, catecolaminele şi AC, pot să inhibe sau să faciliteze eliberarea NE, efecte antagonice care sunt mediate de diferiţi receptori adrenergici, respectiv colinergici. Compuşii care exercită un efect inhibitor asupra eliberării NE la nivelul terminaţiei nervoase prejoncţionale sunt următorii: catecolaminele (receptorul alfa2), AC (receptorul muscarinic), dopamina (receptorul D2), histamina (receptorul H2), serotonina, adenozina, enkefalinele şi prostaglandinele. catecolaminele scad eliberarea de NE prin intermediul receptorilor alfa prejoncţionali, în cadrul unui sistem de feedback negativ. Reglarea prin feedback este complicată de faptul că activarea receptorilor beta facilitează eliberarea NE. Deşi au fost descrise ambele efecte, stimulator şi inhibitor, ale AC asupra eliberării NE, efectul inhibitor al AC, mediat de receptorul colinergic muscarinic, are loc la concentraţii mici de AC şi are, probabil, o mare importanţă fiziologică.

Am ajuns la reglarea centrală a eferenţelor simpatoadrenergice unde voi începe cu centrii simpatici ai trunchiului cerebral. Eferenţele simpatice îşi au originea în substanţa reticulată din măduva spinării şi punte, precum şi în centrii hipotalamici. Porţiunea ventro-rostrală a măduvei spinării, în particular aria desemnată ca măduva rostrală ventrolaterală (MRVL), pare să conţină arii importante simpatoexcitatorii. Fibrele descendente cu originea în aceşti centri fac sinapsă cu neuronii simpatici preganglionari din cordonul celular intermediolateral al măduvei spinării. Modificări ale proprietăţilor fizice şi chimice ale lichidului extracelular, inclusiv ale nivelurilor circulante ale hormonilor şi substraturilor, afectează, de asemenea, eferenţele sistemului nervos simpatic. Aria postrema din planşeul ventriculului IV, împreună cu celelalte formaţiuni periventriculare se află în afara barierei hematoencefalice şi poate avea un rol important în această privinţă. Deşi markerul stimulării simpatoadrenergice intense este un răspuns global (reacţia "luptă sau fugă" a lui Cannon), modificări discrete ale eferenţei simpatice către diferite organe şi sisteme controlează continuu numeroase funcţii vegetative.

Să vedem acum care este relaţia între sistemul nervos simpatic şi medulosuprarenală. Activitatea sistemului nervos simpatic şi secreţia medulosuprarenalei sunt coordonate, dar nu întotdeauna congruente. În timpul perioadelor de intensă stimulare simpatică, ca de exemplu, expunerea la frig sau efortul fizic intens, medulosuprarenala intervine progresiv, iar E circulantă întăreşte efectele fiziologice ale stimulării simpatice. În alte situaţii, sistemul nervos simpatic şi medulosuprarenala sunt stimulate independent. Răspunsul la ortostatism, de exemplu, implică predominant sistemul nervos simpatic, în timp ce hipoglicemia stimulează numai medulosuprarenala. De exemplu, să analizăm reglarea simpatică a sistemului cardiovascular. Receptorii de întindere din arterele şi venele sistemice şi pulmonare monitorizează continuu presiunea intravasculară (impulsurile aferente rezultate, după transmiterea şi integrarea în trunchiul cerebral, modifică activitatea simpatică pentru a menţine presiunea sanguină şi debitul sanguin la nivelul ariilor critice). Intervin aici baroreceptorii arteriali. Creşterea presiunii sanguine stimulează receptorii sinusului aortic şi ai arcului aortic. Impulsurile aferente rezultante, după ce sunt transmise la nucleul tractului solitar (NTS) din trunchiul cerebral, inhibă centrii simpatici de la acest nivel.

Acest arc reflex baroreceptor formează o buclă de feedback negativ, în care o creştere a presiunii arteriale determină inhibarea eferenţelor simpatice centrale. O cale noradrenergică a trunchiului cerebral interacţionează cu NTS, participând la inhibarea eferenţelor simpatice. Această cale inhibitorie noradrenergică este stimulată de agoniştii alfa-adrenergici cu acţiune centrală şi poate fi implicată în acţiunea anumitor medicamente antihipertensive, ca de exemplu, clonidina, care potenţează răspunsul vasopresor mediat de baroreceptori. Invers, atunci când presiunea sanguină scade, diminuarea impulsurilor aferente scade inhibiţia centrală, determinând creşterea impulsurilor eferente simpatice şi creşterea presiunii arteriale. Intervine aici şi presiunea venoasă centrală. receptorii localizaţi la nivelul pereţilor venelor mari şi ai atriilor sunt implicaţi, de asemenea, în controlul eferenţelor simpatice.

Stimularea acestor receptori de către presiunea venoasă mare inhibă centrii simpatici din trunchiul cerebral (când presiunea venoasă centrală este mică, eferenţa simpatică creşte). Conexiunile centrale sunt puţin cunoscute, dar impulsurile aferente sunt transmise prin nervul vag.

Voi finaliza acest post cu evaluarea activităţii simpatoadrenergice. Evaluarea clinică a activităţii simpatoadrenergice implică determinări cantitative ale catecolaminelor plasmatice şi ale catecolaminelor şi metaboliţilor lor în urină. Cantitatea de catecolamine şi metaboliţi catecolaminici urinari este utilă în diagnosticul feocromocitomului. Catecolaminele din plasma umană (catecolaminele plasmatice) pot fi dozate prin tehnici radioenzimatice cu izotopi sau prin cromatografie în faza lichidă, de înaltă performanţă, combinată cu detectare electrochimică. Măsurarea catecolaminelor plasmatice furnizează informaţii asupra activităţii sistemului nervos simpatic şi a activităţii medulosuprarenalei şi a fost larg utilizată la evaluarea activităţii simpatoadrenergice în cursul investigaţiilor clinice la subiecţi umani.

Cu toate acestea, utilizarea dozării catecolaminelor plasmatice este compromisă de factori care modifică relaţia între concentraţia plasmatică a catecolaminelor şi starea funcţională a sistemului simpatoadrenergic, precum şi de importante diferenţe regionale ale influenţelor simpatice. Tehnicile utilizând ca trasor injecţiile de NE tritiată, care corectează modificările clearance-ului NE, atunci când sunt aplicate pentru o anumită regiune anatomică, estimează, cu o anumită precizie, influenţele simpatice regionale şi au fost de ajutor în definirea activităţii diferenţiale a sistemului nervos simpatic. Utilitatea clinică a dozării catecolaminelor plasmatice rămâne limitată la evaluarea pacienţilor cu insuficienţă vegetativă şi, ocazional, la evaluarea pacienţilor suspectaţi de feocromocitom. Concentraţiile bazale ale NE plasmatice sunt cuprinse între 0,09-1,8 nmol/l, nivelurile bazale ale E fiind cuprinse între 135-270 pmol/l.

Timpul de înjumătăţire al NE circulante este de aproximativ 2 minute. Nivelul plasmatic al NE este mult influenţat de numeroşi factori, inclusiv de postură (drept urmare, trebuie să fie controlate condiţiile de recoltare a probelor de sânge). Prin convenţie, nivelurile plasmatice bazale ale NE sunt cele obţinute prin recoltare cu cateter intravenos, după ce pacientul s-a odihnit în decubit dorsal într-un mediu relaxant, cel puţin 30 minute. Acest lucru se datorează răspunsului NE plasmatic la ortostatism. Creşterea predictibilă a concentraţiei NE circulante în cursul ortostatismului constituie un test convenabil al funcţiei sistemului nervos simpatic.

După 5 minute de menţinere a poziţiei ortostatice, se obţine o creştere de 2-3 ori a nivelului plasmatic al NE. Pentru a obţine un răspuns normal, este necesar un sistem aferent intact, o transmitere adecvată a aferenţelor sistemului nervos central şi un sistem nervos simpatic periferic intact (afectarea oricărei componente reduce creşterea NE circulante). Nivelurile plasmatice ale E sunt, de asemenea, influenţate de starea fizică şi mentală a subiectului. Modificarea E plasmatice în ortostatism este, de obicei, mică. Hipoglicemia, exerciţiul fizic intens şi diferit tipuri de stres psihic pot determina creşteri mari ale nivelului plasmatic al E.

Continuăm data viitoare cu sistemul dopaminergic periferic.

Dragoste, Recunoştinţă şi Înţelegere!!!

Dorin, Merticaru