Fiziologia și farmacologia sistemului nervos vegetativ (2)

Am ajuns la sistemul dopaminergic periferic. Pe lângă rolul său de neurotransmiţător în sistemul nervos central, dopamina funcţionează şi ca un transmiţător inhibitor în sinusul carotidian şi ganglionii simpatici. De asemenea, se presupune că există un sistem dopaminergic periferic distinct.

Dopamina provoacă o serie de răspunsuri care nu pot fi atribuite stimulării clasice a receptorilor adrenergici (ea relaxează sfincterul esofagian inferior, întârzie golirea stomacului, produce vasodilataţie la nivelul circulaţiei arteriale mezenterice şi renale, inhibă secreţia de aldosteron, stimulează direct excreţia renală a sodiului şi inhibă eliberarea NE la nivelul terminaţiilor nervoase simpatice printr-un mecanism inhibitor presimpatic). Medierea acestor efecte dopaminergice in vivo este puţin cunoscută. Dopamina nu pare să fie un hormon circulant.

Să analizăm acum receptorii adrenergici. Catecolaminele influenţează celulele efectorii prin interacţiune cu receptorii specifici de pe suprafaţa celulelor. Când sunt stimulaţi de catecolamine, receptorii adrenergici iniţiază o serie de modificări membranare, urmate de o cascadă de evenimente intracelulare, care culminează cu un răspuns măsurabil. Două mari categorii de răspunsuri de catecolamine reflectă activarea a două populaţii de receptori adrenergici, numiţi alfa şi beta. Atât receptorii alfa, cât şi cei beta au fost împărţiţi suplimentar în subtipuri, care îndeplinesc diferite funcţii şi sunt susceptibili la stimulare şi blocare diferenţiată.

Receptorii alfa-adrenergici care mediază vasoconstricţia, relaxarea intestinală şi dilatarea pupilei. E şi NE sunt aproximativ echipotente ca agonişti ai receptorilor alfa. Sunt recunoscute subtipuri distincte de receptori alfa1 şi alfa2. Iniţial, receptorii alfa-adrenergici postsinaptici sau postjoncţionali de la nivelul celulelor efectorii au fost desemnaţi alfa1, în timp ce receptorii alfa-adrenergici prejoncţionali de la nivelul terminaţiilor nervoase simpatice au fost desemnaţi drept alfa2.

În prezent, este recunoscut faptul că procesele non-neurale (postsinaptice) sunt mediate, de asemenea de receptorii alfa2. Receptorii alfa1 mediază efectele alfa clasice, inclusiv vasoconstricţia (fenilefrina şi metoxamina sunt agonişti alfa1 selectivi, iar prazosinul este un antagonist alfa1 selectiv). Receptorul alfa2 mediază inhibarea presinaptică a eliberării de NE din terminaţiile nervoase adrenergice, precum şi alte răspunsuri, inclusiv inhibarea eliberării AC din terminaţiile nervoase colinergice, inhibarea lipolizei în adipocite, inhibarea secreţiei insulinice, stimularea agregării plachetare şi vasoconstricţia în anumite paturi vasculare. Agoniştii specifici alfa2 includ clonidina şi alfa-metilnorepinefrina (aceşti agenţi, ultimul fiind derivat al alfa-metildopa in vivo, exercită un efect antihipertensiv, prin interacţiunea cu receptorii alfa2 de la nivelul centrilor simpatici din trunchiul cerebral, care reglează presiunea sanguină). Yohimbina este un antagonist specific alfa2.

A venit "rândul" receptorilor beta-adrenergici. Evenimentele fiziologice asociate cu răspunsurile receptorului beta-adrenergic includ: stimularea contractilităţii şi a frecvenţei cardiace, vasodilataţia, bronhodilataţia şi lipoliza. Răspunsurile receptorilor beta pot fi împărţite, de asemenea, în două tipuri. Receptorii beta1 răspund în mod egal la E şi NE şi mediază stimularea cardiacă şi lipoliza. Receptorul beta2 este mai sensibil la E decât la NE şi mediază răspunsuri de tipul vasodilataţiei şi bronhodilataţiei. Isoproterenolul stimulează, iar propanololul blochează receptorii beta1 şi beta2.

Alţi agonişti şi antagonişti, cu selectivitate parţială pentru receptorii beta1 sau beta2 au fost folosiţi în scop terapeutic, atunci când răspunsul care se dorea implica predominant unul din cele două subtipuri. Atât studiile farmacologice, cât şi cele de genetică moleculară au demonstrat existenţa unui receptor beta3-adrenergic distinct, care promovează lipoliza în ţesutul adipos alb şi brun, precum şi producerea de energie calorică în ţesutul adipos brun. Receptorul beta3-adrenergic uman a fost clonat şi s-a observat un polimorfism distinct, care poate fi asociat cu creşterea ponderală, rezistenţa la insulină şi diabetul zaharat tip 2. Receptorul beta3-adrenergic are o afinitate mai mare pentru NE decât pentru E şi, spre deosebire de receptorii beta1 şi beta2, nu prezintă desensibilizare. Agoniştii sintetici pentru receptorul beta3, în prezent în studiu, au rol potenţial în tratamentul obezităţii, prin creşterea metabolismului.

Receptorii dopaminergici specifici, distincţi de receptorii clasici alfa şi beta-adrenergici, se găsesc în sistemul nervos central şi periferic şi în câteva ţesuturi non-neuronale. Două tipuri de receptori dopaminergici au funcţii diferite şi diferiţi mesageri secunzi. Dopamina este un agonist potent pentru ambele tipuri de receptori: acţiunea dopaminei este antagonizată de fenotiazide şi tioxantine. Receptorul D1 mediază vasodilataţia în teritoriul renal, mezenteric, coronarian şi cerebral. Fenoldopam-ul este un agonist selectiv, investigaţional, al receptorului D1. Receptorul D2 inhibă transmiterea impulsurilor nervoase în ganglionii simpatici, inhibă eliberarea NE din terminaţiile nervoase simpatice prin acţiune pe membrana presinaptică, inhibă eliberarea prolactinei din hipofiză şi provoacă vomă. Agoniştii selectivi ai receptorului D2 includ: bromocriptina, lergotrilul şi apomorfina, în timp ce butirofenonele, ca de exemplu, haloperidolul (activ la nivelul sistemului nervos central), domperidona (nu trece bariera hematoencefalică cu uşurinţă) şi sulpirida (o benzamidă) sunt antagonişti relativ selectivi ai receptorilor D2.

Să "discutăm" unele lucruri despre structura şi funcţia receptorilor adrenergici. Receptorii adrenergici aparţin unei superfamilii de proteine membranare cu plate cu proteina G, înrudite, din care fac parte proteina vizuală (rodopsina) şi receptorii colinergici muscarinici. Aceste proteine au secvenţe analoage şi, aşa cum rezultă din proprietăţile aminoacizilor constituenţi, o topografie similară în structura membranei celulare. Trăsăturile caracteristice includ 7 secvenţe transmembranare hidrofobe ce conţin 22-28 de aminoacizi fiecare. Secvenţele membranare, în special M-7, par să fie importante pentru legarea caracteristică a agonistului.

A venit rândul cuplării ocupării receptorului cu răspunsul celular. Mediatorii majori ai răspunsurilor celulare adrenergice (şi multe altele) aparţin unei familii de proteine celulare reglatoare denumite proteine G, care, atunci când sunt activate, leagă nucleotidul guanozin trifosfat (GTP). Cele mai bine descrise proteine G sunt cele care stimulează sau inhibă adenilatciclaza, proteine desemnate G8, respectiv Gi (acţionarea receptorilor este deci asociată cu stimularea adenilat-ciclazei şi determină creşterea intracelulară a adenozin monofosfatului ciclic (APMc)), care duce, la rândul său la activarea protein-kinazei A şi a altor protein-kinaze AMPc-dependente.

Fosforilarea consecutivă a unor proteine modifică activitatea unor enzime şi funcţia altor proteine, culminând cu răspunsul celular caracteristic ţesutului stimulat. Receptorul alfa2, subtipul M2 al receptorului colinergic muscarinic şi receptorul D2 sunt cuplaţi cu Gi, determinând scăderea activităţii adenilciclazei şi scăderea concentraţiei AMPc. Modificările consecutive ale activităţii enzimatice şi funcţiei altor proteine determină o serie de răspunsuri celulare alternative, frecvent opuse. Deşi multe răspunsuri alfa2 pot fi explicate prin inhibarea adenilat-ciclazei, pot fi implicate la fel de bin şi alte mecanisme.

Receptorul alfa1 adrenergic (ca şi subtipul M1 al receptorului pentru acetilcolină) pare să fie cuplat cu o proteină G diferită, care activează fosfolipaza C (această proteină G nu a fost aşa bine caracterizată şi este uneori desemnată Gq. Acţionarea receptorului stimulează fosfolipaza C, care catalizează desfacerea unor fosfolipide ataşate membranei, în special fosfatidilinozitol-4,5-bifosfat - PIP2 - cu producerea de inozitol-1,4,5-trifosfat - IP3 - şi 1,2-diacilglicerolul - DAG -, ambii acţionând ca mesageri secunzi). IP3 mobilizează rapid calciul din depozitele intracelulare ale reticulului endoplasmic, producând o creştere a calciului liber citoplasmic, care, el însuşi şi pe calea protein-kinazelor calciu-calmodulin dependente, influenţează procese celulare adecvate celulei stimulate.

Creşterea tranzitorie a calciului, produsă de IP3 prin eliberare din depozitele intracelulare, este consolidată în prezenţa stimulării agoniste continue prin modificări ale fluxului membranar al calciului din mediul extracelular prin mecanisme care sunt incomplet caracterizate. DAG, cel de-al doilea mesager secund produs sub acţiunea fosfolipazei C asupra PIP2 (ca şi asupra altor fosfolipide membranare), rămâne asociat membranei celulare şi activează proteinkinaza C, care are substraturi diferite de cele ale kinazelor calciu-calmodulin dependente stimulate de IP3. Fosforilarea proteinelor, stimulată de proteinkinaza C, contribuie la răspunsuri tisulare specifice pe căi de sunt puţin cunoscute. Creşterea calciului intracelular potenţează, de asemenea, activarea proteinkinazei C.

Voi finaliza acest post cu reglarea receptorilor adrenergici. Expunerea prelungită la agoniştii alfa sau beta-adrenergici scade numărul receptorilor adrenergici respectivi la nivelul celulelor efectorii. Deşi mecanismele biochimice implicate sunt neclare, internalizarea receptorului beta-adrenergic în celulă apare în timpul expunerii la agonist în anumite sisteme, sugerând că translocarea internă contribuie la scăderea numărului de receptori în aceste circumstanţe. Modificarea concentraţiei agonistului poate afecta, de asemenea, afinitatea receptorului pentru agonist.

Receptorii adrenergici care utilizează adenilat-ciclaza ca mesager secund (receptorii beta şi alfa2 adrenergici) există în stări de înaltă şi de joasă afinitate (expunerea la agonist diminuează proporţia de receptori în stare de afinitate crescută). Aceste modificări ale receptorilor adrenergici, induse de agonişti adrenergici, sunt denumite reglare omoloagă. Se pare că modificările densităţii şi afinităţii receptorilor adrenergici, induse de agonişti, contribuie la diminuarea răspunsului fiziologic, ce apare după expunerea prelungită a ţesutului efector la agonistul adrenergic, fenomen cunoscut drept tahifilaxie sau desensibilizare. Receptorii adrenergici sunt de asemenea influenţaţi şi de alţi factori, în afară de agoniştii adrenergici, proces denumit reglare heterologă.

Creşterea afinităţii receptorului alfa-adrenergic, de exemplu, poate sublinia potenţarea răspunsurilor alfa-adrenergice ce apar ca răspuns la temperaturile scăzute ale mediului extern. Hormonii tiroidieni potenţează răspunsurile receptorilor beta, prin modificarea numărului lor şi a eficienţei cuplării acţionării receptorilor cu răspunsul fiziologic. Estrogenii şi progesteronul modifică sensibilitatea miometrului la catecolamine, prin efecte asupra receptorilor alfa-adrenergici. Glucocorticoizii pot influenţa funcţia adrenergică, antagonizând scăderea receptorilor adrenergici indusă de agonişti şi astfel contracarând tahifilaxia apărută drept răspuns la stimularea adrenergică intensă. Alterări ale sensibilităţii la catecolamine pot să apară, de asemenea, ca o consecinţă a modificărilor post-receptor, deşi acestea rămân puţin cunoscute.

Atât pentru azi... Vom continua (data viitoare) cu fiziologia sistemului simpatoadrenergic. Până atunci:

Dragoste, Recunoştinţă şi Înţelegere!

Dorin, Merticaru