Fiziologia și farmacologia sistemului nervos vegetativ (4)

Deci, azi discutăm despre farmacologia sistemului simpatoadrenergic.

Numeroşi agenţi terapeutici influenţează funcţionarea sistemului nervos simpatic sau interacţionează cu receptorii adrenergici, făcând astfel posibilă stimularea sau suprimarea efectelor mediate de catecolamine, cu un oarecare grad de specificitate.

Aminele simpatomimetice pot activa direct receptorii adrenergici (acţiune directă) sau pot elibera NE din terminaţiile nervoase simpatice (acţiune indirectă). Mulţi agenţi au ambele tipuri de efecte (directe şi indirecte).

Să începem cu epinefrina şi norepinefrina. Catecolaminele naturale acţionează predominant prin stimularea directă a receptorilor adrenergici. NE este folosită pentru susţinerea circulaţiei şi creşterea presiunii sanguine în stările hipotensive. Principalul efect este vasoconstricţia periferică, deşi apare în acelaşi timp şi stimularea cardiacă. E, de asemenea folosită ca agent presor, are o utilizare specială în tratamentul reacţiilor alergice, mai ales al celor asociate anafilaxiei. E antagonizează efectele histaminei şi alte altor mediatori asupra muşchiului neted vascular şi visceral şi este utilă în tratamentul bronhospasmului.

Dopamina este utilizată în tratamentul hipotensiunii, al şocului şi al anumitor forme de insuficienţă cardiacă. La doze mici injectate iv exercită un efect inotrop pozitiv, atât printr-o interacţiune directă pe receptorii cardiaci beta1, cât şi prin eliberarea indirectă de NE din terminaţiile nervoase simpatice din cord. La doze mici, stimularea directă a receptorilor dopaminergici din vasele renale şi mezenterice determină vasodilataţie la nivel renal şi intestinal şi facilitează excreţia sodiului. la doze mari injectate iv, interacţiunea cu receptorii alfa-adrenergici are drept rezultat vasoconstricţia, creşterea rezistenţei periferice şi a presiunii sanguine.

Am ajuns la agoniştii receptorilor beta-adrenergici. Isoproterenolul, un agonist cu acţiune directă pe receptorul beta, stimulează cordul, scade rezistenţa periferică şi relaxează musculatura netedă bronşică. Ea creşte debitul cardiac şi accelerează conducerea atrioventriculară, în paralel cu creşterea automatismului pacemakerilor ventriculari. Isoprotenerolul este utilizat în tratamentul blocului cardiac şi al bronhoconstricţiei. Dobutamina, compus asemănător cu dopamina, cu selectivitate relativă pentru receptorul beta1 şi cu un efect mai mare asupra contractilităţii miocardice decât asupra frecvenţei cardiace, este folosită, de asemenea, în tratamentul insuficienţei cardiace congestive, deseori în asociaţie cu vasodilatatori.

Dobutamina, la fel ca şi alţi compuşi înrudiţi utilizaţi în investigaţii şi care au un efect relativ mai mare asupra frecvenţei cardiace, este folosită în diagnosticul ischemiei miocardice provocate, împreună cu imagistica radioizotopică sau evaluarea ecocardicografică a motilităţii peretelui cardiac. În cazul agoniştilor selectivi ai receptorilor beta2, stimularea cardiacă determinată de agoniştii beta nonselectivi de tipul isoproterenolului sau epinefrinei este uneori periculoasă, atunci când aceşti agenţi sunt folosiţi în tratamentul bronhoconstricţiei. Beta2 agoniştii selectivi, administraţi inhalator pentru tratamentul bronhospasmului, includ agenţii cu durată medie de acţiune (metaprotenerol, albuterol, terbutalină, pirbuterol, izoetarină şi bitolterol) şi mai noii agenţi cu durată lungă de acţiune (salmeterol şi formoterol) (aceste medicamente au un indice terapeutic superior, deoarece realizează bronhodilataţia cu o activare mai slabă a sistemului cardiovascular).

Deşi selectivitatea acestor agenţi este relativă şi la doze mai mari poate să apară stimularea cardiacă, agoniştii inhalatori folosiţi în dozele uzuale produc o stimulare cardiacă relativ mică. Administrarea orală, care nu mai este preferată în prezent, este asociată cu mai multe efecte sistemice de tip beta-agonist. Ritodrina, un fel de agonist beta2 selectiv, este folosită ca agent tocolitic (la fel ca şi terbutalina), pentru relaxarea uterului şi prevenirea naşterii premature.

Cât despre agoniştii alfa-adrenergici, fenilefrina şi metoxamina sunt agonişti alfa cu acţiune directă, care măresc presiunea sanguină, prin creşterea vasoconstricţiei periferice. Ei sunt folosiţi, în principal, în tratamentul hipotensiunii şi al tahicardiei paroxistice supraventriculare, în ultimul caz crescând tonusul vagal cardiac prin stimularea reflexului baroreceptor. Fenilefrina şi un compus cu proprietăţi asemănătoare, fenilpropanolamina, sunt constituenţii obişnuiţi ai medicaţiei decongestionate (deseori combinaţii cu antihistaminice) folosite în tratamentul rinitelor alergice şi al infecţiilor căilor respiratorii superioare.

Diferitele amine simpatomimetice cu acţiuni mixte sunt reprezentate în special de efedrina, care are proprietăţi de agonist direct pe receptorul beta, cât şi un efect indirect pe terminaţiile nervoase simpatice, din care se eliberează NE, şi este utilizată în special ca bronhodilatator. Sudefedrina, înrudită cu efedrina, are un efect bronhodilatator mai redus şi este utilizată ca decongestionant nazal. Metaraminolul are atât un efect direct, cât şi indirect pe terminaţiile nervoase simpatice şi este folosit în tratamentul hipotensiunii. Agoniştii dopaminergici, cum ar fi bromocriptina, agonist al receptorului D2, este folosită la supresia secreţiei de prolactină. Apomorfina, un alt agonist D2, este folosită la inducerea vomei.

Să vedem, acum, ce este cu agenţii antiadrenergici sau simpatolitici, începând cu agenţii inhibitori ai simpaticului cu acţiune centrală. Agenţii antihipertensivi metildopa, clonidina, guanabenz şi guanfacina diminuează influenţele simpatice centrale, prin stimularea unei căi alfa-adrenergice centrale (receptori alfa2), care micşorează eferenţele vasomotorii. Reacţiile adverse la nivelul sistemului nervos central, cum ar fi sedarea, sunt obişnuite. Când se opreşte brusc administrarea clonidinei, un sindrom de sevraj, caracterizat printr-o hiperactivitate a sistemului nervos simpatic, poate produce o stare asemănătoare crizelor pacienţilor cu feocromocitom. Şi opiaceele pot exercita un efect simpatolitic central (excitaţia simpatică în cazul sevrajului la morfină răspunde la clonidină şi invers).

Propanololul şi rezerpina pot exercita unele efecte simpatolitice la nivelul sistemului nervos central. În cazul agenţilor blocanţi ai ganglionilor vegetativi (agenţi ganglioplegici), transmiterea la nivelul ganglionilor vegetativi poate fi antagonizată de medicamente care blochează sinapsa colinergică (nicotinică) dintre nervii vegetativi preganglionari şi postganglionari. Aceşti agenţi inhibă atât sistemul nervos parasimpatic, cât şi pe cel simpatic. Numai trimetafanul are o utilizare clinică generală (aplicaţia sa majoră este în tratamentul crizelor hipertensive, în particular în disecţia aortei, când se doreşte obţinerea hipotensiunii controlabile şi scăderea contractilităţii miocardice).

Agenţii cu acţiune pe terminaţiile nervoase periferice simpatice (în special agenţii blocanţi ai neuronilor adrenergici) deprimă funcţia nervilor simpatici periferici, prin scăderea cantităţii de neurotransmiţător eliberat. Guanetidina, prototipul acestei clase de medicamente, este concentrată la nivelul terminaţiilor nervoase simpatice, prin mecanismul de captare al aminelor. În aceste terminaţii nervoase, blochează eliberarea NE ca răspuns la stimularea nervoasă şi, eventual, scade rezervele neuronale de NE, prin dislocarea NE din granulele de depozit intraneuronale. Acest medicament este utilizat ocazional pentru controlul hipertensiunii severe, cu toate că hipotensiunea ortostatică este un efect secundar care îi limitează utilizarea.

Bretilium, un agent ale cărui efecte secundare sunt similare cu ale guanetidinei, este folosit în tratamentul fibrilaţiei ventriculare. Atât guanetidina, cât şi bretiliul sunt antagonizaţi de agenţii care afectează procesul recaptării aminelor, cum ar fi aminele simpatomimetice, antidepresivele triciclice, fenoxibenzamina şi fenotiazidele. Acţiunea antihipertensivă a guanetidinei poate fi anulată rapid de aceste medicamente. Rezerpina epuizează catecolaminele din terminaţiile nervoase simpatice periferice, creier şi medulosuprarenală. La om, efectul său antihipertensiv este atribuit de obicei depleţiei rezervelor periferice de NE din terminaţiile nervoase simpatice. Sedarea şi depresia morbidă ocazională care însoţesc folosirea ei se produc prin depleţia NE din interiorul sistemului nervos central.

Să trecem la agenţii blocanţi ai receptorilor adrenergici care antagonizează efectele catecolaminelor la nivelul ţesutului periferic. Dintre agenţii blocanţi ai receptorilor alfa-adrenergici, fenoxibenzina şi fentolamina sunt utilizate în special în tratamentul feocromocitomului. Fenoxibenzamina produce o blocare necompetitivă prelungită a receptorilor alfa, în timp ce fentolamina determină o blocare competitivă reversibilă. Datorită acţiunii sale rapide şi duratei scurte de acţiune, fentolamina este frecvent utilizată în tratamentul hipertensiunii acute paroxistice, secundare excesului de catecolamine, aşa cum se întâmplă în feocromocitom.

Atât fentolamina, cât şi fenoxibenzamina antagonizează receptorii alfa1 şi alfa2, cu toate că fenoxibenzamina este mai activă pe receptorul alfa1. Prazosinul, un agent blocant alfa-adrenergic cu selectivitate pentru receptorii alfa1, are proprietăţi asemănătoare celor ale vasodilatatoarelor directe şi este folosit la tratamentul hipertensiunii esenţiale şi ca agent de reducere a postsarcinii în insuficienţa cardiacă congestivă. Dexazosinul şi terazosinul, blocanţi alfa1 selectivi cu durată lungă de acţiune, sunt mai utili în tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale, deoarece schema de administrare este mai avantajoasă şi hipotensiunea ortostatică este mai puţin severă.

În plus, aceşti agenţi scad nivelul trigliceridelor şi-l cresc pe cel al lipoproteinelor cu densitate mare (HDL). Blocanţii alfa1 selectivi sunt potenţial utili în tratamentul simptomatic al obstrucţiei tractului urinar şi al prostatismului, deoarece ei antagonizează contracţiile sfincterului la nivelul trigonului vezical. Agenţii blocanţi ai receptorilor beta-adrenergici sunt următorul nostru reper. Aceste medicamente antagonizează efectele catecolaminelor pe cord şi sunt utile în tratamentul anginei pectorale, hipertensiunii şi aritmiilor cardiace. Beneficiul berta-blocării în angină provine din scăderea consumului miocardic de oxigen, ca urmare a scăderii frecvenţei cardiace şi a contractilităţii miocardice.

Efectul hipotensiv al beta-blocării nu este foarte bine înţeles. Sunt posibile următoarele mecanisme: scăderea debitului cardiac, scăderea eliberării de NE din terminaţiile nervoase simpatice postganglionare, reducerea secreţiei de renină şi suprimarea influenţelor simpatice centrale. Eficacitatea agenţilor beta-blocanţi în tratamentul aritmiilor depinde de reducerea ratei depolarizării spontane a celulelor pacemaker din nodul sinoatrial şi a celor joncţionale, precum şi de scăderea conducerii în atrii şi nodulul atrioventricular.

Beta-blocarea este eficace, de asemenea, pentru controlul tahicardiei şi aritmiilor la pacienţii cu feocromocitom. Agenţii blocanţi beta-adrenerici sunt, de asemenea, utili în tratamentul migrenei, tremorului esenţial, stenozei subaortice hipertrofe idiopatice şi al disecţiei de aortă. Câteva studii au demonstrat că agenţii beta-blocanţi, administraţi pe termen lung, reduc mortalitatea după infarctul miocardic acut. Mecanismul acestui efect cardioprotector poate implica o acţiune antiaritmică, prevenirea reinfarctizării şi reducerea mărimii infarctului.

Voi finaliza această postare "data viitoare" împreună cu prezentarea a câteva elemente despre sistemul nervos parasimpatic. Apoi va urma o postare despre oxidul de azot şiii... Gata!!! Am reuşit să finalizez notiţele "de clasă" reprezentate de toate aceste postări... Va urma o perioadă (foarte lungă, de probabil 2 ani) în care voi rafina elementele "conspectate în clasă" realizând ceea ce s-ar putea numi "tema de acasă"... Şi, mare mea lucrare va demara foarte posibil la 1 ianuarie 2015 pe dorinm.ro... Vă mulţumesc, anticipat, pentru înţelegere tuturor celor care au accesat aceste postări!!! ŞI, acum, un mesaj care îl voi repeta în toate postările viitoare:

Dragoste, Recunoştinţă şi Înţelegere!!! În faţa Divinităţii Supreme (Dumnezeirii, Puterii Sfinte, Sfântului Duh, etc.) noi am cerut împlinirea. Şi, atunci, în faţa noastră a apărut un Drum, cerut de noi, la care să putem face faţă, şi, astfel, diferit de la om la om (de la suflet la suflet). La capătul acestui Drum este examenul cel mare, cel dinaintea saltului către lumile superioare. Şi, parcurgând acest Drum, nu avem decât două ţeluri: "A acumula cunoaştere" (şi a o Înţelege) şi "A face Bine" (orice "atingem" să îl lăsăm mai bun, mai bine, decât l-am găsit dăruind Dragoste şi Recunoştinţă "la pătrat")...

Dorin, Merticaru