STUDIU - Tehnic - Noua Medicină Dacică

Fiziologia și farmacologia sistemului nervos vegetativ (3)

Deci, azi discutăm despre fiziologia sistemului simpatoadrenergic. Catecolaminele influenţează toate organele şi sistemele importante. Efectele asupra lor au loc în secunde şi se pot produce anticipând necesităţile fiziologice. O creştere a activităţii simpatoadrenergice, care precede un efort fizic intens, de exemplu, scade impactul efortului fizic asupra mediului intern.

Să vedem acum ce este cu efectele directe ale catecolaminelor, startând cu sistemul cardiovascular. Catecolaminele stimulează vasoconstricţia în teritoriul vascular subcutanat, mucos, renal şi splahnic, prin mecanisme mediate de receptorul alfa. Deşi vasoconstricţia a fost iniţial considerată un răspuns al receptorului alfa1, tonusul vascular pare să fie controlat mai complex, iar în unele zone implică şi răspunsuri mediate de receptorii alfa2. Circulaţia venoasă, în particular, este înzestrată cu receptori alfa2.

Reglarea diferenţiată a celor două tipuri de receptori alfa contribuie, în anumite circumstanţe, la un răspuns fiziologic integrat. Deoarece vasoconstricţia este minimă la nivelul circulaţiei coronariene şi cerebrale, debitul în aceste zone este menţinut în timpul stimulării simpatice. Vasele muşchilor scheletici conţin beta-receptori sensibili la niveluri circulante scăzute ale E, astfel încât debitul sanguin din muşchii scheletici este mărit în cursul activării medulosuprarenalei. Efectele catecolaminelor asupra cordului sunt mediate de receptorii beta1 şi constau în creşterea frecvenţei cardiace, îmbunătăţirea contractilităţii cardiace şi creşterea vitezei de conducere. Creşterea contractilităţii miocardului este ilustrată printr-o deplasare spre stânga şi în sus a curbei funcţiei ventriculare, care exprimă legătura între lucrul mecanic cardiac şi lungime fibrei musculare în diastolă (la orice lungime iniţială a fibrei, catecolaminele măresc lucrul mecanic cardiac).

De asemenea, catecolaminele măresc debitul cardiac prin stimularea venoconstricţiei, creşterea întoarcerii venoase şi creşterea forţei de contracţie atrială, mărind astfel volumul diastolic şi deci lungimea fibrei musculare. Accelerarea conducerii în ţesuturile joncţionale determină o mai mare sincronizare, deci o contracţie musculară mai eficientă. Stimularea cardiacă creşte consumul miocardic de oxigen, fiind un factor major în patogenia şi tratamentul ischemiei miocardice.

Din punct de vedere al metabolismului, catecolaminele cresc rata acestuia. La mamiferele mici, respiraţia mitocondrială în ţesutul adipos brun nu este cuplată funcţional cu NE. Într-o reacţie specifică, ţesutul adipos brun, NE stimulează receptorul beta3 adrenergic, care activează o proteină mitocondrială specifică de decuplare, reducând gradientul protonic dintre matricea mitocondrială internă şi citoplasmă şi decuplând astfel utilizarea substratului de sinteza ATP. La om, nu a fost stabilit cu certitudine un rol funcţional al ţesutului adipos brun, dar un număr crescut de probe sugerează un rol potenţial al acestuia în producerea de căldură, stimulată de catecolamine.

Din punct de vedere al mobilizării substratului, în diferitele ţesuturi, catecolaminele stimulează eliberarea materialului combustibil stocat, cu producerea substratului necesar consumului local (în cord, de exemplu, glicogenoliza furnizează substratul pentru metabolismul imediat la nivelul miocardului). Catecolaminele accelerează, de asemenea, mobilizarea rezervelor din ficat, ţesutul adipos şi muşchiul scheletic, eliberând în circulaţie substraturi (glucoză, acizi graşi liberi, lactat) ce vor fi utilizate de întreg organismul. Din punct de vedere al fluidelor şi electroliţilor, prin acţiune directă asupra tubilor renali, NE stimulează reabsorbţia sodiului, menţinând astfel volumul lichidului extracelular.

Dopamina, dimpotrivă, stimulează excreţia sodiului. NE şi E stimulează, de asemenea, pătrunderea potasiului în celulă, contribuind astfel la prevenirea hiperpotasemiei. Catecolaminele influenţează funcţiile viscerelor, acţionând asupra epiteliului glandular şi musculaturii netede. Muşchii netezi ai vezicii urinare şi intestinului sunt relaxaţi, în timp ce sfincterele corespunzătoare sunt contractate. Golirea veziculei biliare implică, de asemenea, mecanisme simpatice. La femei, contracţia muşchilor netezi, mediată de catecolamine, ajută ovulaţia şi contribuie la transportul ovulului de-a lungul trompei uterine, iar la bărbaţi asigură forţa propulsivă necesară lichidului seminal în timpul ejaculării. Receptorii alfa2 inhibitori de pe neuronii colinergici de la nivel intestinal contribuie la relaxarea intestinului. Catecolaminele provoacă bronhodilataţie prin mecanism mediat de receptori beta2.

Să vedem care sunt efectele indirecte ale catecolaminelor. Răspunsul fiziologic fundamental la catecolamine implică modificări ale secreţiei hormonale şi ale distribuţiei fluxului sanguin, ambele susţinând şi amplificând efectele directe ale catecolaminelor. Astfel, ajungem la nivelul sistemului endocrin. catecolaminele influenţează secreţia de renină, insulină, glucagon, calcitonină, parathormon, tiroxină, gastrină, eritropietină, progesteron şi, probabil, testosteron. Secreţia fiecăruia din aceşti hormoni este guvernată de bucle complexe de feedback. Cu excepţia tiroxinei şi a steroizilor sexuali, toţi ceilalţi hormoni sunt polipeptide care nu se află sub controlul direct al hipofizei.

Intervenţia simpatoadrenergică în secreţia acestor hormoni asigură un mecanism de reglare de către sistemul nervos central şi un răspuns hormonal coordonat, în concordanţă cu necesităţile homeostatice ale organismului. În ceea ce priveşte renina, stimularea simpatică determină creşterea eliberării de renină, printr-un efect direct mediat de receptorul beta, independent de modificările vasculare renale. Răspunsul reninei la depleţia de volum este mediat simpatic şi este iniţiat de scăderea presiunii venoase centrale.

Deoarece secreţia de renină activează sistemul angiotensină-aldosteron, vasoconstricţia produsă de angiotensină întreţine efectele directe ale catecolaminelor asupra vaselor sanguine, în timp ce reabsorbţia sodiului, mediată de aldosteron, completează creşterea directă a reabsorbţiei sodiului produsă de stimularea simpatică. Agenţii blocanţi ai receptorilor beta suprimă secreţia reninei. A venit rândul insulinei şi glucagonului. Stimularea nervilor simpatici pancreatici sau creşterea catecolaminelor circulante inhibă eliberarea de insulină şi creşte eliberarea glucagonului. Inhibarea secreţiei insulinice este mediată de receptorul alfa2, iar stimularea eliberării glucagonului este mediată de receptorul beta. Această combinaţie de efecte contribuie la mobilizarea substraturilor energetice, consolidând efectele directe ale catecolaminelor asupra lipolizei şi eliberării hepatice de glucoză. Deşi, de obicei, predomină supresia eliberării de insulină mediată de receptorul alfa, în anumite condiţii, un mecanism mediat de receptorul beta poate creşte secreţia insulinică.

Să trecem la funcţia simpatoadrenergică în anumite stări fiziologice şi fiziopatologice, startând cu prezentarea elementelor legate de susţinerea circulaţiei sanguine. Sistemul nervos simpatic funcţionează în scopul menţinerii unei circulaţii sanguine adecvate. În timpul ortostatismului şi depleţiilor volemice, scăderea impulsurilor aferente de la nivelul baroreceptorilor venoşi şi arteriali reduce aferenţele inhibitorii către centrul vasomotor, crescând astfel activitatea simpatică şi diminuând tonusul vagal eferent. În consecinţă, frecvenţa cardiacă este mărită, iar debitul cardiac este deviat din teritoriul pielii, ţesuturile subcutanate, mucoaselor şi al viscerelor. Stimularea simpatică a rinichilor creşte reabsorbţia sodiului, iar venoconstricţia mediată de simpatic măreşte întoarcerea venoasă.

Accentuarea hipotensiunii duce la stimularea medulosuprarenalei, iar E eliberată întăreşte efectele sistemului nervos simpatic. Stimularea simpatoadrenergică intensă ce acompaniază depleţia volemică severă poate contribui la apariţia cetoacidozei la alcoolici, ca şi cetoacidoza observată uneori în asociere cu hiperemeza din cursul sarcinii. În aceste circumstanţe, supresia insulinei, mediată de catecolamine, şi stimularea glucagonului potenţează marcat apariţia cetoacidozei. Refacerea volemiei şi aprovizionarea adecvată cu glucoză anulează rapid cetoacidoza în majoritatea cazurilor. Sistemul nervos simpatic asigură, de asemenea, suportul circulator în cursul insuficienţei cardiace congestive.

Venoconstricţia şi stimularea simpatică a cordului cresc debitul cardiac, în timp ce vasoconstricţia periferică direcţionează fluxul sanguin spre inimă şi creier. Semnalele aferente sunt mai puţin clare decât în simpla depleţie de volum, deoarece presiunea venoasă este, de obicei, crescută. În insuficienţa cardiacă severă, epuizarea NE la nivelul inimii poate afecta eficacitatea sprijinului circulator simpatic. Pe de altă parte, stimularea simpatică intensă poate îngreuna suplimentar funcţia cardiacă, sugerând un beneficiu posibil al blocării beta-adrenergice. Folosirea beta blocanţilor în tratamentul insuficienţei cardiace congestive trebuie totuşi considerată ca experimentală şi folosită cu mare prudenţă. În cazul traumatismelor şi şocului, în leziunile traumatice acute sau în şoc, catecolaminele suprarenale susţin circulaţia sanguină şi mobilizează substraturile energetice.

În faza cronică, reparativă, care urmează leziunii, catecolaminele contribuie, de asemenea, la mobilizarea substratului energogen şi la creşterea ratei metabolismului. Şi, în final, pentru efortul fizic, activarea simpatică din timpul efortului fizic creşte debitul cardiac şi asigură substrat suficient pentru nevoile metabolice crescute. Factori nervoşi centrali, cum este anticipaţia, împreună cu factori circulatori, ca de exemplu scăderea presiunii venoase, iniţiază răspunsul simpatic. Eforturile fizice uşoare stimulează exclusiv sistemul nervos simpatic (cele intense activează şi medulosuprarenala). Antrenamentul fizic se asociază cu scăderea activităţii sistemului nervos simpatic, atât în repaus, cât şi în cursul efortului fizic.

Hipoglicemia determină o creştere marcată a secreţiei de E de către medulosuprarenală. Atunci când creşterea concentraţiei glucozei scade sub nivelul nocturn, neuronii reglatori sensibili la glucoză din sistemul nervos central iniţiază o creştere rapidă, promptă, a secreţiei medulosuprarenaliene. Creşterea este intensă în special la valori ale glucozei de 25-50 ori faţă de nivelul bazal, stimulând descărcarea hepatică de glucoză şi formând un substrat energetic alternativ, sub forma acizilor graşi liberi, suprimând eliberarea insulinei endogene şi inhibând utilizarea, mediată de insulină, a glucozei din muşchi.

Multe manifestări clinice ale hipoglicemiei, de tipul tahicardiei, palpitaţiilor, nervozităţii, tremurăturilor şi amplificării pulsului, sunt secundare creşterii secreţiei de E. Aceste manifestări adrenergice constituie un sistem de "avertizare precoce" la diabeticii insulino-dependenţi. La pacienţii cu diabet zaharat vechi, răspunsul E la hipoglicemie poate fi diminuat sau absent, cu risc crescut de hipoglicemie severă.

În cazul expunerii la frig, sistemul nervos simpatic joacă un rol hotărâtor în menţinerea temperaturii corporale a corpului, în timpul expunerii la un mediu rece. Receptorii cutanaţi şi cei din sistemul nervos central răspuns la scăderea temperaturii prin activarea centrilor hipotalamici şi ai trunchiului cerebral, care cresc activitatea simpatică. Stimularea simpatică conduce la vasoconstricţie în paturile vasculare superficiale, diminuând astfel pierderea de căldură. Răspunsul simpatic implică o interacţiune complexă între temperatura scăzută a mediului extern şi receptorii alfa2 adrenergici. Aclimatizarea în timpul expunerii îndelungate la frig creşte capacitatea de producere metabolică de căldură, ca răspuns la stimularea simpatică.

Sistemul nervos simpatic este stimulat de supraalimentare şi inhibat de post. Reducerea activităţii simpatice în timpul postului sau inaniţiei contribuie la scăderea ratei metabolice, bradicardie şi hipotensiune, care apar în aceste situaţii. Creşterea activităţii simpatice în timpul perioadelor de aport caloric crescut contribuie la mărirea ratei metabolice, asociată măririi cronice a aportului alimentar.
Hipoxia cronică este asociată cu stimularea sistemului simpatoadrenergic, iar unele modificări cardiovasculare care însoţesc hipoxia sunt dependente de catecolamine.

Şi, în finalul acestui post, ar mai fi câte ceva de spus despre hipotensiunea ortostatică. Menţinerea presiunii arteriale în timpul ortostatismului depinde de prezenţa unui volum sanguin adecvat, de întoarcerea venoasă normală şi de integritatea sistemului nervos simpatic. De aceea, hipotensiunea posturală semnificativă reflectă deseori o depleţie a volumului fluidului extracelular sau o disfuncţie a reflexelor circulatorii. Afecţiuni ale sistemului nervos, ca de exemplu, tabesul dorsal, siringolielia sau diabetul zaharat, pot întrerupe aceste reflexe simpatice, rezultând hipotensiune ortostatică.

Deşi orice agent antiadrenergic poate afecta răspunsul simpatic postural, hipotensiunea ortostatică este mai evidentă după administrarea medicamentelor care blochează transmiterea impulsurilor în ganglionii sau neuronii adrenergici. Termenul de hipotensiune ortostatică idiopatică se referă la un grup de afecţiuni degenerative în care sunt implicaţi neuronii simpatici fie pre, fie postganglionari. Tratamentul hipotensiunii ortostatice este, de obicei, nesatisfăcător, cu excepţia cazurilor uşoare. Nu există o modalitate de a restabili relaţia normală dintre diminuarea întoarcerii venoase şi activitatea neuronală simpatică. Expansiunea volemică obţinută cu fludrocortizon şi o dietă bogată în sare, împreună cu purtarea unor ciorapi potriviţi, până în talie, şi ridicarea capului patului, pentru a evita o poziţie orizontală, vor menţine volumul plasmatic şi întoarcerea venoasă, determinând deseori o ameliorare a simptomatologiei.

Atât pentru acest post! Data viitoare "discutăm" despre farmacologia sistemului simpatoadrenergic.

Dragoste, Recunoştinţă şi Înţelegere!

Dorin, Merticaru

STUDY - Technical - New Dacian's Medicine

Physiology and Pharmacology of the Vegetative Nervous System (2)

Translation Draft

We've reached the peripheral dopaminergic system. In addition to its role as a neurotransmitter in the central nervous system, dopamine also functions as an inhibitory transmitter in the carotid sinus and sympathetic ganglia. It is also assumed that there is a distinct peripheral dopaminergic system. Dopamine causes a number of responses that cannot be attributed to classical stimulation of adrenergic receptors (it relaxes the lower esophageal sphincter, delays the emptying of the stomach, produces vasodilation in the mesenteric and renal arterial circulation, inhibits aldosterone secretion, directly stimulates renal excretion of sodium and inhibits NE release at the level of sympathetic nerve endings through a presympathetic inhibitory mechanism). Mediation of these dopaminergic effects in vivo is little known. Dopamine doesn't seem to be a circulating hormone.

Let's look at the adrenergic receptors now. Catecolamines influence effector cells by interacting with specific receptors on the cell surface. When stimulated by catecholamines, adrenergic receptors initiate a series of membranary changes, followed by a cascade of intracellular events, culminating in a measurable response. Two broad categories of catecholamine responses reflect the activation of two adrenergic receptor populations, called alpha and beta. Both alpha and beta receptors have been further divided into subtypes, which perform different functions and are susceptible to differentiated stimulation and blocking.

Alpha-adrenergic receptors that mediate vasoconstriction, intestinal relaxation and pupil dilation. E and NE are approximately as alpha receptor agonists. Distinct subtypes of alpha1 and alpha2 receptors are recognized. Initially, postsynaptic or post-junctional alpha-adrenergic receptors in the effector cells were designated alpha1, while prejunctional alpha-adrenergic receptors at the sympathetic nerve endings were designated as alpha2.

Currently, it is recognized that non-neural (postsynaptic) processes are also mediated by alpha2 receptors. Alpha1 receptors mediate the effects of classical alpha, including vasoconstriction (phenylephrine and methoxamine are selective alpha1 agonists, and prazosin is a selective alpha1 antagonist). The alpha2 receptor mediates presynaptic inhibition of NE release from adrenergic nerve endings, as well as other responses, including inhibition of AC release from cholinergic nerve endings, inhibition of lipolysis in adipocytes, inhibition of insulin secretion, stimulation of platelet aggregation and vasoconstriction in certain vascular beds. Alpha2-specific agonists include clonidine and alpha-methylnorepinephrine (these agents, the latter being derived from alpha-methyldopa in vivo, exert an antihypertensive effect by interacting with alpha2 receptors in sympathetic centers in the brain stem, which regulate blood pressure). Yohimbina is a specific alpha2 antagonist.

The "turn" of beta-adrenergic receptors has come. Physiological events associated with beta-adrenergic receptor responses include: stimulation of contractility and heart rate, vasodilation, bronchodilation and lipolysis. Beta receptor responses can also be divided into two types. Beta1 receptors respond equally to E and NE and mediate cardiac stimulation and lipolysis. The beta2 receptor is more sensitive to E than TO NE and mediates responses such as vasodilation and bronchodilation. Isoproterenol stimulates, and propanolol blocks beta1 and beta2 receptors.

Other agonists and antagonists with partial selectivity for beta1 or beta2 receptors were used for therapeutic purposes, when the desired response predominantly involved one of the two subtypes. Both pharmacological and molecular geneticstudies have demonstrated the existence of a distinct beta3-adrenergic receptor that promotes lipolysis in white and brown fat tissue, as well as the production of caloric energy in brown fat tissue. The human beta3-adrenergic receptor has been cloned and a distinct polymorphism has been observed, which may be associated with weight gain, insulin resistance and type 2 diabetes mellitus. The beta3-adrenergic receptor has a higher affinity for NE than for E and, unlike beta1 and beta2 receptors, does not exhibit desensitization. Synthetic agonists for the beta3 receptor, currently in the study, have a potential role in the treatment of obesity by increasing metabolism.

Specific dopaminergic receptors, distinguished from classical alpha and beta-adrenergic receptors, are found in the central and peripheral nervous system and in several non-neuronal tissues. Two types of dopaminereceptor receptors have different functions and different second messengers. Dopamine is a potent agonist for both types of receptors: the action of dopamine is antagonized by phenothiasides and tioxanthins. The D1 receptor mediates vasodilation in the renal, mesenteric, coronary and cerebral territory. Phenoldopam is a selective, investigative agonist of the D1 receptor. The D2 receptor inhibits the transmission of nerve impulses in the sympathetic ganglia, inhibits the release of NE from sympathetic nerve endings by action on the presynaptic membrane, inhibits the release of prolactin from the pituitary gland and causes vomiting. Selective d2 receptor agonists include: bromocriptin, lergotril and apomorphine, while butirofenones, such as haloperidol (active in the central nervous system), domperidone (do not cross the blood-brain barrier easily) and sulpiride (a benzamide) are relatively selective antagonists of D2 receptors.

Let's "discuss" some things about the structure and function of adrenergic receptors. Adrenergic receptors belong to a superfamily of flat-protein, related G-protein membranary proteins, of which the visual protein (rodopsin) and muscarinic cholinergic receptors belong. These proteins have analogous sequences and, as is apparent from the properties of constituent amino acids, a similar topography in the structure of the cell membrane. Characteristic features include 7 hydrophobic transmembrane sequences containing 22-28 amino acids each. Membranary sequences, especially M-7s, appear to be important for the characteristic binding of the agonist.

It's the turn to hook up the receiver with the cellular response. The major mediators of adrenergic cellular responses (and many others) belong to a family of regulating cellular proteins called G proteins, which, when activated, bind the guanosine triphosphate (GTP) nutre. The best described G proteins are those that stimulate or inhibit adenylatcyclase, proteins designated G8 and Gi respectively (receptor action is therefore associated with adenylate-cyclase stimulation and cause intracellular growth of cyclic monophosphate adenosine (APMc)), which in turn leads to the activation of protein-kinase A and other AMPc-dependent protein-kinases.

Consecutive phosphorylation of some proteins alters the activity of some enzymes and the function of other proteins, culminating in the cellular response characteristic of stimulated tissue. The alpha2 receptor, the M2 subtype of the muscarinic cholinergic receptor and the D2 receptor are coupled with Gi, causing adenylcyclasis activity to decrease and THE AMPc concentration to decrease. Consecutive changes in enzyme activity and function of other proteins cause a number of alternative, frequently opposite cellular responses. Although many alpha2 responses can be explained by inhibition of adenylate-cyclase, other mechanisms may be involved as bin.

The alpha1 adrenergic receptor (as well as the M1 subtype of the acetylcholine receptor) appears to be coupled with a different G protein, which activates phospholipase C (this protein G has not been so well characterized and is sometimes designated Gq. The action of the receptor stimulates phospholipase C, which catalyzes the release of phospholipids attached to the membrane, in particular phosphatidilinositol-4,5-biphosphate - PIP2 - with the production of inositol-1 ,4,5-triphosphate - IP3 - and 1,2-diacilglycerol - DAG -, both acting as second messengers). IP3 rapidly mobilizes calcium from the intracellular deposits of the endoplasmic reticulum, producing an increase in free cytoplasmic calcium, which, itself and on the calcium-calmodulin-dependent protein-kinase pathway, influences cell processes appropriate to the stimulated cell.

The transient increase in calcium, produced by IP3 by release from intracellular deposits, is strengthened in the presence of continuous agonist stimulation by changes in the membrane flow of calcium from the extracellular environment through mechanisms that are incomplete characterized. DAG, the second second messenger produced under the action of phospholipase C on PIP2 (as on other membranary phospholipids), remains associated with the cell membrane and activates proteinkinase C, which has different substrates from those of calcium-calmodulin dependent kinases stimulated by IP3. Protein phosphoryllation, stimulated by proteinkinase C, contributes to specific tissue responses on the paths are little known. Increased intracellular calcium also potentiates the activation of proteinkinase C.

I'm going to complete this post with the regulation of adrenergic receptors. Prolonged exposure to alpha or beta-adrenergic agonists decreases the number of adrenergic receptors in the effector cells. Although the biochemical mechanisms involved are unclear, the internalization of the beta-adrenergic receptor in the cell occurs during exposure to the agonist in certain systems, suggesting that internal translocation contributes to the decrease in the number of receptors in these circumstances. Changing the concentration of the agonist may also affect the affinity of the agonist receptor.

Adrenergic receptors that use adenylate-cyclase as a second messenger (beta and alpha2 adrenergic receptors) exist in high and low affinity states (exposure to agonist decreases the proportion of receptors in increased affinity). These changes in adrenergic receptors, induced by adrenergic agonists, are called homologous regulation. Changes in the density and affinity of adrenergic receptors, induced by agonists, appear to contribute to the decrease of physiological response, which occurs after prolonged exposure of the effector tissue to the adrenergic agonist, a phenomenon known as tachyfilaxia or desensitization. Adrenergic receptors are also influenced by other factors, besides adrenergic agonists, a process called heterological regulation.

Increasing the affinity of the alpha-adrenergic receptor, for example, may emphasize the potentiation of alpha-adrenergic responses that occur in response to the low temperatures of the external environment. Thyroid hormones potentiate beta receptor responses by changing their number and the effectiveness of coupling receptor action with physiological response. Estrogens and progesterone alter the sensitivity of the myometer to catecholamines by effects on alpha-adrenergic receptors. Glucocorticoids can influence adrenergic function, antagonizing the decrease of agonist-induced adrenergic receptors and thus counteracting tachyphilaxia in response to intense adrenergic stimulation. Alterations in sensitivity to catecholamines may also occur as a consequence of post-receptor changes, although these remain little known.

That's it for today... We will continue (next time) with the physiology of the sympatoadrenergic system. Until then: Love, Gratitude and Understanding!

Dorin, Merticaru