STUDIU - Tehnic - Noua Medicină Dacică

Mici detalii - Oxidul de azot

Oxidul de azot sau oxidul nitric (NO+, "prezentat simplu" în această postare ca NO) este o moleculă simplă heterodiatomică, recunoscută recent (în 1980 s-a relatat că există un factor de relaxare, ce produce vasodilataţie, derivat din endoteliu - produs al celulei endoteliale - denumit EDRF, şi care s-a dovedit a fi NO), cu multiple şi variate efecte în biologia umană. NO este produs de multe tipuri de celule şi exercită variate efecte biologice.

El este sintetizat de o familie de enzime cunoscute ca sintetazele oxidului nitric (NOS), fiind identificate trei enzime distincte, dintre care două se numesc după tipul de celulă din care au fost pentru prima dată clonate: 1. NOS neuronală (nNOS, Nos1 produs genetic), 2. NOS indestructibilă (iNOS, Nos2 produs genetic), existent în monocite/ macrofage, celule musculare netede, celule endoteliale microvasculare, fibroblaşti, miocite cardiace, hepatocite şi megakariocite şi 3. NOS endotelial (eNOS, Nos3 produs genetic). Fiind un radical liber, NO intră în reacţii de adiţie, de substituţie, reacţii redox şi reacţii de scurtare a catenei, care reprezintă baza moleculară necesară efectelor lui biologice.

NO reacţionează cu fierul legat de grupul hem al hemoglobinei, pentru a forma un compus nitrolizat. Reacţia cu gruparea hem proteică a guanilil ciclazei activează enzima (reacţia cu gruparea hem a hemoglobinei blochează NO, făcându-l inactiv din punct de vedere biologic, şi converteşte fierul din hemoglobină din stadiu feros în stadiu feric - reacţia cu gruparea hem proteică a citocromilor decuplează fosforilarea oxidativă).

Din punct de vedere al efectelor fiziologice, NO este implicat într-o mare varietate de astfel de efecte. Principala reacţie a NO în cadrul sistemului cardiovascular este cea a NO cu grupare hem a guanililciclazei, cu activarea acesteia. În celulele musculare netede, creşterea GMP ciclic (guanozin 5' monofosfat) duce la activarea proteinlinazei miozinei cu lanţ uşor. Forma fosforilată a acestei enzime are o afinitate redusă pentru complexul calciu-calmodulină şi este mai puţin eficientă în fosforilarea lanţurilor uşoare de miozină. Incapacitatea fosforilării lanţurilor uşoare reglatoare ale miozinei stabilizează forma inactivă a enzimei şi reduce contracţia musculaturii netede, scăzând astfel tonusul vascular.

Creşterea mediată de agonist a calciului celulei endoteliale activează eNOS. În plus, vasodilataţia mediată de fluxul sanguin în timpul efortului fizic este dependentă parţial de creşterea calciului din celula endotelială, sensibilă la fluxul sangvin, ceea ce duce la creşterea activităţii eNOS. Efecte similare au loc în celulele musculare netede ale altor organe. NO relaxează musculatura netedă gastrointestinală, scăzând motilitatea, relaxând sfincterul Oddi şi sfincterul esofagian inferior. NO inhalat poate provoca relaxarea musculaturii bronşice şi NO produs endogen poate contribui la menţinerea tonusului bazal bronşic şi al arterei pulmonare.

Alte efecte ale eNOS sunt: menţinerea integrităţi vasculare, alterarea adeziunii endoteliale a leucocitelor şi inhibarea proliferării şi migrării celulelor musculare netede. Oxidul nitric endotelial are, de asemenea, un rol important în hemostază, contribuind la inhibarea funcţiilor plachetare. Producţia bazală de NO de către eNOS inhibă atât adeziunea, cât şi agregarea plachetară la nivel vascular. Proprietatea NO de inhibare a adeziunii plachetare nu este întâlnită şi la prostaciclină, celălalt produs antiplachetar principal al endoteliului.

Oxidul nitric endotelial este un factor determinant al fluxului sanguin cerebral. nNOS din neuroni şi celulele gliale contribuie la reglarea tonului vascular cerebral şi la procesele de învăţare şi memorizare, prin implicarea sa în potenţarea pe termen lung la nivelul sistemului nervos central. NO se comportă ca un neurotransmiţător al neuronilor nonadrenergici, noncolinergici, participând astfel la reglarea contractilităţii miocardice, a frecvenţei cardiace, a motilităţii gastrointestinale, a tonusului arborelui bronşic şi a funcţiei erectile sexuale.

Producerea de iNOS în macrofage, limfocite şi neutrofile are un rol determinant în răspunsul imunologic şi inflamator. Efectele bactericide, fungicide, antivirale, antiparazitare şi tumorocide ale macrofagelor sunt determinate, în parte, de producerea masivă de NO de către iNOS. NO limitează, de asemenea, proliferarea limfocitară şi atenuează răspunsul imun alogenic. Dat fiind varietatea mare a tipurilor de celule nonimune capabile să formeze iNOS, se crede că NO produs de această izoenzimă (iNOS) este implicat în imunitatea nespecifică, în special la nivel pulmonar şi hepatic. Printr-un mecanism similar, NO produs de iNOS poate fi implicat şi în apoptoza diverselor celule.

Să "discutăm" puţin şi despre efectele fiziopatologice ale NO. Se consideră că atât deficitul, cât şi excesul de NO sunt implicate în diferite stări fiziopatologice. NO este un determinant important al tonusului bazal vascular şi un deficit de NO este asociat cu hipertensiune, aşa cum a fost arătat pe un model murin de inactivare a genei Nos3 prin recombinare omoloagă. Totuşi, studiile genetice nu au putut demonstra o asociere între locusul Nos3 şi hipertensiunea arterială esenţială, existând doar o legătură clară între locusul Nos2 şi hipertensiunea sensibilă la sare (NaCl - clorura de sodiu/ natriu). De asemenea, asigurarea L-argininei în dietă corectează răspunsul hipertensiv la sarea din dietă. În insuficienţa renală cronică, concentraţia plasmatică a dietilargininei, un derivat natural al L-argininei, este crescută şi inhibă competitiv activitatea enzimei ce stimulează sinteza NO, posibil contribuind astfel la hipertensiunea din insuficienţa renală cronică.

Bolile care favorizează ateroscleroza, ca de exemplu, hipertensiunea, hiperlipidemia, fumatul şi diabetul zaharat, sunt toate asociate cu o funcţie endotelială anormală, una dintre manifestările acesteia fiind deficitul de NO bioactiv. Acest deficit, care este reprezentat fie de scăderea sintezei de NO, fie de inactivarea sa de către radicalii liberi ai oxigenului, este asociat cu creşterea tonusului vascular, reducerea activităţii antitrobice, scăderea acţiunii antiproliferative, creşterea permeabilităţii endoteliale şi susceptibilitate mărită la oxidare a lipoproteinelor cu densitate moleculară mică. Toate aceste interacţiuni corelate pot favoriza ateroscleroza şi complicaţiile sale.

Exprimarea iNOS survine în câteva stări patologice, cea mai proeminentă fiind sepsisul bacterial. Stimularea Nos2 este iniţiată de endotoxine şi citokine, iar producerea NO în aceste condiţii este responsabilă de hipotensiunea stărilor de şoc septic şi contribuie la diateza hemoragică din şocul septic prin inhibarea marcată a funcţiilor plachetare. Depresia miocardică asociată septic poate fi explicată în parte de inhibarea de către NO a contractilităţii miocardului. Mediul bogat în citokine ce însoţeşte leziunile de reperfuzie post-ischemică poate, de asemenea, contribui la creşterea sintezei oxidului nitric, prin stimularea expresiei iNOS, ceea ce poate explica depresia miocardică ce urmează trombolizei coronare eficiente şi revascularizării.

Un deficit al neuronilor ce sintetizează NO la nivelul tractului gastrointestinal este considerat a fi responsabil de unele anomalii ale motilităţii gastrointestinale, ca de exemplu, în boala Hirschsprung, acalazia şi pseudo-obstrucţia cronică intestinală. Se crede de asemenea că, NO are un rol important în citoprotecţia gastrică, posibil prin creşterea fluxului sanguin în mucoasa gastrică şi prin modularea funcţiei epiteliului gastric. Producerea crescută de NO datorată inducerii de Nos2 în hepatocite, fibroblaşti şi celule endoteliale pare a fi la baza stării circulatorii hiperdinamice din ciroza Laennec.

De asemenea, tot NO produs în hepatocite are rolul de a apăra aceste celule împotriva diferitelor toxine hepatice, inclusiv etanol şi acetaminofen. NO inhibă sinteza proteică hepatocitară la nivel posttranslaţional, câteva enzime mitocondriale implicate în transportul de electroni, printre care cis-aconitaza, NABH-ubiquinon şi oxireductaza, succinat-ubiquinon oxidoreductaza. De asemenea, inhibă gliceraldehid-3-fosfat dehidrogenaza hepatică influenţând astfel metabolismul glucozei. După expunerea la o toxină hepatică oxidantă, oxidul nitric previne consumul de echivalenţi reducători celulari (glutation redus). Aceste efecte ale NO asupra funcţiei hepatice sugerează că efectul hepatoprotector se datorează reducerii activităţii metabolice celulare, ceea ce conservă depozitele de energie.

Citotoxicitatea datorată NO pare a fi importantă în SNC. După lezarea neuronală este eliberată o cantitate mare de L-glutamat, ce determină neurotoxicitate prin activarea receptorilor N-metil-D-aspartat, cu creşterea consecutivă a activităţii nNOS. În timp ce neuroni ce conţin nNOS sunt rezidenţi la efectul citotoxic al stimulării receptorilor, oxidul nitric elaborat de aceştia este responsabil de citotoxicitatea asupra neuronilor adiacenţi. Interesant este că NO poate fi şi citoprotector în SNC, efect ce depinde de statusul redox molecular: NO reacţionează cu receptorul pentru N-metil-D-aspartat, limitând astfel intrarea excesivă a Ca2+ în celulă şi, astfel, citotoxicitatea.

Deficitul în producerea NO de către celulele endoteliale în disfuncţiile endoteliale sau după angioplastia percutană, poate facilita răspunsul proliferativ al celulelor musculare netede. În plus, creşterea NO poate contribui la mecanismele citotoxice din boala gazdei contra grefei şi respingerea transplantului. Efectele citoprotective şi citotoxice ale NO sunt importante şi contrastante (echilibrul dintre ele este determinat de concentraţia locală de NO în organul respectiv, de posibilitatea altor radicali liberi de a reacţiona cu NO pentru a forma alţi compuşi oxidanţi, ca şi O2+ care reacţionează cu NO+ pentru a forma OONO-, şi de susceptibilitatea celulei sau organului respectiv la efectele toxice ale stresului oxidant).

Am ajuns, astfel, la implicaţiile terapeutice. Manipularea terapeutică a concentraţiei de NO (stimulând sau inhibând sinteza lui) are efecte importante în multe situaţii clinice. De peste 100 de ani, medicamentele înrudite cu NO (nitraţii vasodilatatori) au fost folosite pentru a obţine acid nitric exogen în boala coronariană. Aceşti agenţi, incluzând nitroglicerina, isosorbid monocitratul şi dinitratul şi nitroprusiatul, au rol dilatator şi inhibă agregarea plachetară şi sunt metabolizaţi la NO (sau NO+), determinând astfel aceste efecte. Inhibarea iNOS poate fi folosită pentru a restabili presiunea arterială normală în condiţiile şocului septic (totuşi, riscul trombozei plachetare intravasculare este crescut prin acest mecanism).

De remarcat că, glucocorticoizii inhibă transcripţia Nos2, ceea ce explică, în parte, efectul lor protector în sindroamele septice. Datorită importanţei NO în funcţia erectilă, donori de NO pot fi folosiţi în tratamentul impotenţei erectile. Date recente au demonstrat că NO creşte afinitatea eritrocitelor în seceră pentru oxigen, sugerând un potenţial rol al NO inhalat în tratamentul siclemiei. Dată fiind selectivitatea relativă a NO inhalat pentru ţesutul pulmonar, acest gaz poate fi folosit, la concentraţiile de 10-40 ppm, în tratamentul hipertensiunii pulmonare persistente la nou-născuţi, al vasoconstricţiei pulmonare asociată herniei diafragmatice congenitale, al hipertensiunii pulmonare primare, al edemului pulmonar de înaltă altitudine şi al sindromului de detresă respiratorie a adultului.

Concentraţiile mai mari ar putea fi toxice, datorită reacţiei dintre NO şi oxigen, care produce NO2. NO poate fi de asemenea util pentru inhibarea răspunsului proliferativ care urmează leziunilor vasculare. Eliberarea locală de donori NO cu efect prelungit sau terapia genică cu Nos2 sau Nos2 limitează proliferarea musculaturii netede vasculare ce apare în urma denudării endoteliului vascular, ceea ce sugerează posibilitatea unor tratamente utile pentru limitarea restenozării arteriale postangioplastie. În ciuda simplităţii moleculei NO, efectele sale biologice, patobiologice şi terapeutice sunt complexe. Înţelegerea rolului biologic al moleculei şi efectelor sale terapeutice este de abia la început şi doar o mai bună cunoaştere a efectelor specifice, toxice şi terapeutice a NO în diferite organe şi a mecanismelor prin care acţiunile NO pot fi inhibate sau stimulate poate duce în viitor la utilizarea deplină a potenţialului terapeutic al moleculei.

Dragoste, Recunoştinţă şi Înţelegere!!! În faţa Divinităţii Supreme (Dumnezeirii, Puterii Sfinte, Sfântului Duh, etc.) noi am cerut împlinirea. Şi, atunci, în faţa noastră, a apărut un Drum, cerut de noi, la care să putem face faţă, şi, astfel, diferit de la om la om (de la suflet la suflet). La capătul acestui Drum este examenul cel mare, cel dinaintea saltului către lumile superioare.

Şi, parcurgând acest Drum, nu avem decât două ţeluri (obiective): “A acumula cunoaştere” (şi a o Înţelege) şi “A face Bine” (orice “atingem” să îl lăsăm mai bun, mai bine, decât l-am găsit dăruind Dragoste şi Recunoştinţă “la pătrat”).

Prima “obligaţie” (autoasumată) nu poate fi îndeplinită într-o singură viaţă (trecere prin ciclu material), ca într-o clasă de şcoală. Modul în care absolvim aceste clase (acumulând cunoaşterea necesară absolvirii) depinde numai şi numai de noi, aşa cum totul depinde şi de numărul de “reîntoarceri” în alte vieţi ulterioare, în ceea ce priveşte “a face bine”. În toate aceste treceri, căile noastre sunt nenumărate, iar fiecare din noi avem bine definită calea din faţa noastră.

Problema este de a afla calea (drumul) din faţa noastră, propusă de noi înşine şi, astfel, pusă de El în calea noastră. Suntem cumva puşi în situaţia unui şofer (conducător auto, moto, de atelaj, etc.), "plasat" într-un loc plăcut, bine ales, care caută intrarea pe o autostradă unde are o bandă a lui de circulaţie (numai şi numai a lui), către un oraş necunoscut, dar uşor de recunoscut, şi fără a avea habar (sau hartă) cum să ajungă acolo. În plus, pentru a nu trişa, acest drum este asemenea unui drum în noapte în care nu avem cum să vedem mai departe decât luminează farurile (cunoştinţele noastre). Şi, astfel, din 100 în 100 de metri (sau mai puţin, sau mai mult, depinde de “lumina fiecăruia”) noi trebuie să mergem înainte în căutările noastre pentru a ajunge în oraşul ce se constituie a fi destinaţia noastră (de unde, bineînţeles, va începe un nou drum, superior, ce va fi “pornit” numai şi numai cu voia noastră, în urma alegerii noastre).

Dorin, Merticaru

STUDY - Technical - New Dacian's Medicine

Physiology and Pharmacology of the Vegetative Nervous System (5)

Translation Draft

We continue the previous post with the presentation of some elements about the pharmacological properties of beta receptor blockers.

In general, there are available for use (at this time) 13 beta-blockers (atenolil, acebutolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, metoprolol, nadolol, pindolol, penbutolol, propanolol, sotalol and timolol). Other agents (alprenolol, bevantolol, didevalol, oxprenolol, etc.) are used less often. The usefulness of these drugs derives mainly from blocking beta-adrenergic receptors.

In general, they have similar clinical efficacy. Although much has been written about other pharmacological properties, including cardioselectivity, membrane stabilisation effects (local anesthetics), sympathomimetic intrinsic activity (partial agonist) and liposolubility, the clinical significance of these additional properties is small. The local anesthetic properties are more evident in propanolol (however, membrane stabilization probably does not contribute substantially to clinical usefulness). Various beta-blockers differ in their liposolubility and hydrosolubility.

Lipophilic agents (propanolol, metoprolol, oxprenolol, bisoprolol) are easily absorbed from the gastrointestinal tract, metabolized in the liver, have a high volume of distribution and penetrate well into the central nervous system (hydrophilic agents such as acebutolol, atenolol, betaxolol, carteolol, nadolol and sotalol are absorbed more heavily, are not fully metabolized and have a relatively long plasma half-life). As a result, hydrophilic agents can be administered once a day. Liver failure may prolong the plasma half-life of lipophilic agents while renal failure may prolong the duration of action of hydrophilic agents.

So the degree of liposolubility provides a basis for choosing a specific agent in patients with hepatic or renal impairment. Although hydrophilic agents penetrate harder into the central nervous system, side effects are described at this level (sedation, depression, hallucinations) for both hydrophilic and lipophilic compounds. Some beta-adrenergic blockers exhibit beta-agonist activity. This has been referred to as "intrinsic sympathomimetic activity" (ASI). Agents with such partial agonistactivity (pindolol, alprenolol, acebutolol, carteolol, dilevalol, oxprenolol) decrease the resting heart rate slightly or not at all (partial agonist effect), but block tachycardia that occurs in response to physical exertion or to the administration of an isoproteinol beta-agonist. The presence of partially agonistic activity may be useful when bradycardia limits the use of treatment in patients with low resting heart rate.

Pindolol also produces mild vasodilation, possibly partially related to peripheral stimulation of beta2 receptors. Agents with partial agonist activity appear to cause smaller changes in blood lipid levels than agents without agonistproperties. Theoretically, intrinsic sympathomimetic activity would not be desirable in the treatment of thyrotoxicosis, idiopathic hypertrophic subaortic stenosis, aorta dissections and tachyarrhythmias.

We have reached cardioselective agents blocking adrenergic receptors (beta1-adrenergic blockers). Propanolol, the prototype of non-selective beta-blockers, produces a competitive lock of both beta1 and beta2 receptors. Other non-selective beta blockers are: alprenolol, carteolol, nadolol, dilevalolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, sotanol and thymolol. Metoprolol, esmolol, acebutolol, atenolol and betaxolol exhibit relative selectivity for the beta1 receptor. Although beta1-(cardio)-selective agents have the theoretical advantage of producing less bronchoconstriction and peripheral vasoconstriction, a very clear clinical advantage of cardioselective agents has not yet been demonstrated, since beta1 selectivity is only relative. Bronhoconstriction may occur when beta1-selective agents are administered in high therapeutic doses.

Now, about the adverse effects of beta receptor blockers. In addition to the effects on the central nervous system, most adverse reactions that occur when taking beta-blockers are the consequence of beta-adrenergic blockage. These effects include precipitation of heart failure in patients whose cardiac compensation depends on increased sympathetic tone, worsening of bronchospasm in asthma patients, predisposition for hypoglycaemia in insulin-dependent diabetics (by blocking the counterglation mediated by catecholamines and antagonization of adrenergic warning signals for hypoglycaemia), development of hyperpotassium in diabetic or uremic patients with impaired potassium tolerance , favouring coronary vasospasm or peripheral arteries, increasing triglyceride levels and lowering the level of high-density lipoproteins (HDL). The effects on lipids (and probably peripheral circulation) are lower (or absent) for agents with partial agonistic activity (beta2).

Various adrenergic blockers, such as labetalol, used as an antihypertensive agent, is a competitive antagonist of both alpha and beta-adrenergic receptors. Although labetalol produces a relatively higher blockage of beta receptors than alpha-adrenergic receptors, the decrease in peripheral resistance may be marked after acute administration of the drug. Vasodilation may be mediated, in part, by the partial agonist effect on the beta2-adrenergic receptor (labetalol does not exhibit partially agonistic activity for the beta1-cardiac receptor).

Metoclopramide is a dopaminergic antagonist with cholinergic agonist properties. It accelerates the emptying of the stomach, increases the tone of the lower esophageal sphincter, increases the secretion of prolactin and aldosterone and antagonizes the emetic effect produced by apomorphine. It is clinically useful for hastening the emptying of the stomach (in the absence of organic obstruction), for example, in diabetic gastroparesis, for preventing gastroesophageal reflux and as an antiemetic during chemotherapy for neoplasm.

And just like that, we got to the parasympathetic nervous system.

In this case, acetylcholine (AC) acts as a neurotransmitter for all vegetative ganglia, at the level of postganglionary parasympathetic nerve endings, in the postganglionary sympathetic endings that irritate the ecrine sweat glands and in the neuromuscular plaque. The cholinetilel enzyme transfers the AC synthesis of acetyl coenzyme A (CoA), produced in nerve endings, and from choline, actively captured from extracellular fluid. AC is stored inside cholinergic nerve endings in tiny synaptic vesicles and is released from them in response to nerve impulses that depolarize nerve endings and increase calcium influx. There are different receptors (cholinergics) for AC on postganglionary neurons in the vegetative ganglia and at the level of postjunctional vegetative effector situses.

Receptors in the vegetative ganglia and medulloadrenal are predominantly stimulated by nicotine (nicotinic receptors), and those in the vegetative effector cells of muscarin alkaloid (muscarinic receptors). Ganglioplegic agents antagonize nicotinic receptors, while atropine blocks muscarinic receptors. The muscarinic receptor (M) has recently been classified into several subtypes. The M1 receptor is located in the central nervous system and probably in the parasympathetic ganglia, the M2 receptor is the non-neuronal muscarinic receptor in the smooth muscle, heart muscle and glandular epithelium.

Betanecol is a selective agonist of the M2 receptor, pirenzepine is a selective antagonist of the M1 receptor], which profoundly reduces gastric acid secretion. The M2 receptor inhibits adenylate-cyclase and uses the Gi regulating protein (the M1 receptor interacts with Gi and stimulates phospholipase C). The M3 receptor, present in the smooth muscle and secretory glands, is antagonized by atropine and uses phospholipase C, IP3 and DAG as second messengers. They have been identified, through molecular biology techniques, and other subtypes, but they have not yet been fully characterized.

There's still something to be done about acetylcholinesterase. AC hydrolysis, under the action of acetylcholinesterase, inactivates the neurotransmitter in cholinergic synapses. This enzyme (also known as specific or true cholinesterase) is present in neurons and is different from butylcolinesterase (serum cholinesterase or pseudocolinesterase). The last enzyme is present in plasma and non-nervous tissues and is not primarily involved in stopping the effects of AC in vegetative effectors. The pharmacological effects of anticholinesterase agents are due to the inhibition of neural (true) acetylcholinesterase.

Now, some more "stuff" about the physiology of the parasympathetic nervous system. The parasympathetic nervous system participates in the regulation of the cardiovascular system, the gastrointestinal tract and the genitourinary system. The liver, kidneys, pancreas and thyroid are also parasympathetic lyverate in metabolic control, although the cholinergic effects on metabolism are not well known.

In the case of the cardiovascular system, the parasympathetic effects on the heart are mediated by the vagus nerve. AC reduces the frequency of spontaneous depolarization of the synoatrial node and decreases heart rate. AC also delays impulse conduction in the atrial musculature, while shortening the absolute refractory period, a combination of factors that can initiate or maintain atrial arrhythmias. At the atrioventricular node, AC decreases the driving speed, increases the absolute refractory period and thus decreases the ventricular response during atrial fibrillation or flutter. The decrease in inotropism under the action of AC is linked to a prejunctional inhibitory effect on sympathetic nerve endings, as well as a direct inhibitory effect on the atrial myocardium. The ventricular myocardium is not too much affected, because its cholinergic innervation is minimal. The direct cholinergic contribution to the regulation of peripheral resistance seems unlikely, since parasympathetic innervation can directly influence peripheral resistance by inhibiting the release of NE from sympathetic nerves.

In the case of the gastrointestinal tract, the parasympathetic innervation of the digestive tract is achieved through the vagus nerve and sacral nerves. The parasympathetic nervous system increases the tone of the gastrointestinal smooth muscles and peristaltic activity and relaxes the gastrointestinal sphincters. AC stimulates exocrine secretion of the glandular epithelium and increases the secretion of gastrine, secretin and insulin.

For the genitourinary system, the sacral parasympathetic nerves irritate the bladder and genitals. AC increases ureteral peristalsis, contracts the bladder detrusor muscle and relaxes the trigon and sphincter, thus playing an essential role in coordinating shrinkage. The respiratory tract is inervated by parasympathetic fibers from the vagus nerve. AC increases tracheobronsic secretion and stimulates bronchoconstriction.

I've reached the pharmacology of the parasympathetic nervous system, and I'm going to start with the cholinergic agonists. AC itself has no therapeutic importance due to its nonspecific effects and short duration of action. Compounds related to AC are less susceptible to hydrolysis under the action of cholinesterase and have a narrower spectrum of physiological effects. Betanecol, the only systemic cholinergic agonist used, stimulates the smooth gastrointestinal and genitourinary muscles, with minimal effects on the cardiovascular system. It is used for the treatment of urinary retention, in the absence of obstruction and, less often, in gastrointestinal disorders such as can-vagotomy gastric atone.

Pilocarpine and carbacol are topical cholinergic agonists used in the treatment of glaucoma. Now, about acetylcholinesterase inhibitors. Cholinesterase inhibitors increase the effects of parasympathetic stimulation by reducing AC inactivation. Therapeutic administration of reversible cholinesterase inhibitors is based on the role of AC as a neurotransmitter in the neuro-effector junction of the striated muscle fiber and in the central nervous system. These drugs are used for the treatment of severe myasthenia, for the removal of neuromuscular blockage after general anesthesia and as an antidote to intoxication with central anticholinergic substances.

Physostigmine, a tertiary amine, penetrates well into the central nervous system, while related quaternary amines (neostigmine, pyridostigmine, ambenoon and edrophonia) do not pass through the blood-brain barrier. Organophosphoric compounds inhibitors of cholinesterase produce irreversible cholinesterase blockage (these agents are mainly used as insecticides and have especially toxicological interest). As for the vegetative nervous system, cholinesterase inhibitors have limited use in the treatment of smooth intestinal and bladder muscle dysfunction, such as those that occur during the paralytic ileus and atoneal bladder. Cholinesterase inhibitors induce a vagoton response at the heart level and may be useful in stopping bouts of supra ventricular paroxysmal tachycardia. It's the "turn" of cholinergic receptor blockers.

Atropine blocks muscarinic cholinergic receptors, with a weak effect on cholinergic transmission in the vegetative ganglia and neuromuscular junctions. Many of the actions of atropine and atropine-like agents on the central nervous system are attributed to blocking the central muscarinic synapses. The related alkaloid, scopolamine, is similar to atropine, but causes sedation, euphoria and amnesia, effects that make it suitable in pre-anesthetic medication. Atropine increases heart rate and atrioventricular conduction, actions that may be useful in combating bradycardia or heart disease associated with increased vagal tone. In addition, atropine cancels cholinergic mediated bronchoconstriction and reduces respiratory tract secretions. These effects contribute to its use as a preanesthetic medication.

Atropine also decreases the motility and secretion of the gastrointestinal tract. Although many agents derived and related to atropine (e.g. propantelin, isopropamide and glycopirolate) have been recommended for patients with peptic ulcers or diarrheal syndromes, their prolonged use is limited by other manifestations of parasympathetic inhibition, such as dry mouth and urinary retention. Pirenzepin, a selective M1 inhibitor used in investigations, inhibits gastric secretion at doses that have other minimal anticholinergic effects (this agent may be useful in the treatment of peptic ulcers). Atropine and the related compound, ipratropium, administered inhaled, causes bronchodilation. The latter is used experimentally for the treatment of asthma.

Here we have completed this post...

Love, Gratitude and Understanding!!! In the face of the Supreme Divinity (Godhead, Holy Power, Holy Spirit, etc.) we have asked for fulfillment. And then, before us came a Road, asked by us, to which we can cope, and thus different from man to man (from soul to soul). At the end of this Road is the great exam, the one before the leap to the higher worlds.

And as we go through this Road, we have only two goals (objectives): "To accumulate knowledge" (and to understand it) and "To do good" (whatever we "achieve" to leave it better, better, than we found giving Love and Gratitude "squared").

The first "obligation" cannot be fulfilled in a single life (passing through the material cycle), as in a school class. How we graduate from these classes (accumulating the knowledge necessary for graduation) depends only on us, as it all depends on the number of "returns" in other later lives, in terms of "doing good". In all these passages, our paths are innumerable, and each of us has well defined the path before us.

The problem is to find the way (the road) before us, proposed by ourselves and thus put by Him in our path. We are somehow put in the situation of a driver (driver, moto, stake, etc.) who searches the entrance to a highway where he has a lane of his own (only and only his), to an unknown city and without having any idea (or map) how to get there. In addition, in order not to cheat, this road is like a road in the night when there is no way to see further than the headlights. And so, from 100 to 100 meters (depends on the "light of each") we must go forward in our search to reach the city that is constituted to be our destination (from where, of course, will begin a new, superior road, which will be "started" only and only with our will, following our choice).

Dorin, Merticaru